Genetik Olmayan Kalıtım: Bakteriyel Düzenleyici Ağların Gücü

 Northwestern Üniversitesi ve Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi'nde yapılan yeni bir araştırma, bakteri hücrelerinin vücutlarında ve çevrelerinde meydana gelen kısa süreli ve geçici değişiklikleri "hatırlayabileceğini" ortaya koydu.

Bu değişikliklerin hücrenin genetik yapısında kodlanmamış olmasına rağmen, hücre bu değişikliklerin anılarını birden fazla nesil boyunca yavrularına aktarabiliyor.

Bu keşif, en basit organizmaların fiziksel özelliklerini nasıl ilettiği ve miras aldığı konusundaki uzun süredir kabul edilen varsayımlara meydan okumanın yanı sıra, yeni tıbbi uygulamalar için de yol gösterebilir. Örneğin, araştırmacılar patojen bir bakteriyi değiştirerek, onu gelecek nesiller boyunca antibiyotik tedavisine daha duyarlı hale getirebilir.

"Bakteriyel biyolojide temel bir varsayım, kalıtsal fiziksel özelliklerin öncelikle DNA tarafında belirlendiğidir," diyor çalışmanın yazarı Northwester Üniversitesi'nden Adilson Motter. "Ancak, karmaşık sistemler perspektifinden, bilginin genler arasındaki düzenleyici ilişkiler ağı düzeyinde de depolanabileceğini biliyoruz. Ebeveynlerden yavrulara DNA'da kodlanmayan, ancak düzenleyici ağın kendisinde kodlanmış özellikler olup olmadığını araştırmak istedik. Gördük ki, gen düzenlemesindeki geçici değişiklikler, ağ içinde kalıcı değişiklikler yaratır ve bu değişiklikler yavrulara aktarılıyor. Başka bir deyişle, ebeveynlerini etkileyen değişikliklerin yankıları düzenleyici ağda devam ediyor, DNA'yı değiştirmeden.

Motter, Northwestern Üniversitesi Weinberg Sanat ve Bilim Koleji'nde Charles E. ve Emma H. Morrison Fizik Profesörü ve Ağ Dinamikleri Merkezi'nin direktörüdür. Çalışmanın ilk yazarları, Motter'in laboratuvarının üyeleri olan doktora sonrası araştırmacı Thomas Wytoc ve doktora öğrencisi Yi Zhao'dur. Çalışma ayrıca, Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Merkezi'nde sistem biyoloğu olan Kimberly Reynolds ile bir iş birliğini de içermektedir.

Model Organizmalardan Öğrenmek

Araştırmacılar 1950'lerde genetik kodun moleküler temellerini ilk kez tanımladıklarından beri, özelliklerin öncelikli olarak - hatta sadece - DNA yoluyla aktarıldığını varsaydılar. Ancak, 2001 yılında İnsan Genom Projesi tamamlandıktan sonra, bu varsayım yeniden gözden geçirilmeye başlandı.

Wytock, İkinci Dünya Savaşı sırasında Hollanda kıtlığını, insanlarda genetik olmayan kalıtsal özelliklerin olasılığına işaret eden ünlü bir örnek olarak gösteriliyor. Son yapılan bir çalışma, kıtlık sırasında anne karnında bu duruma maruz kalan erkek çocuklarının, yetişkinliklerinde daha fazla kilo alma eğiliminde olduklarını ortaya koydu. Ancak, insanlardaki bu tür genetik olmayan kalıtımın nihai nedenlerini izole etmek zor olmuştur.

Kompleks organizmalarda, hayatta kalan yanlılığı gibi karıştırıcı faktörleri ayırmak zordur," diye açıklıyor Motter."Ancak, en basit tek hücreli organizmalar için nedenleri izole edebiliriz, çünkü çevrelerini kontrol edebilir ve genetik yapılarını sorgulayabiliriz. Bu durumda bir şey gözlemlendiğimizde, genetik olmayan kalıtımın kökenini sınırlı sayıda olasılığa --özellikle gen düzenlemesindeki değişikliklere -- atfedebiliriz."

Düzenleyici ağ, genlerin birbirlerini etkilemek için kullandıkları bir iletişim ağına benzer. Araştırma ekibi, sadece bu ağın bile özellikleri yavrulara aktarmanın anahtarı olabileceği hipotezini öne sürdü. Bu hipotezi araştırmak için Motter ve ekibi, yaygın bir bakteri ve iyi çalışılmış bir model olan Escherichia coli'ye (E.coli) yöneldi.

"E. coli söz konusu olduğunda, tüm organizma tek bir hücredir," diyor Wytock. "Bir insan hücresine göre çok daha az gene sahiptir, yaklaşık 4.000 gene karşılık 20.000 gen. Ayrıca maya hücrelerinde DNA organizasyonunun devamlılığının altında yatan ve daha yüksek organizmalarda hücre tiplerinin çeşitliliğine katkıda bulunan hücre içi yapılara da sahip değildir. E. coli iyi çalışılmış bir model organizma olduğundan, gen düzenleyici ağın organizasyonunu belirli bir ayrıntıda biliyoruz."      

Geri Dönüşlü Stres, Geri Dönüşsüz Değişim

Araştırma ekibi, E. coli'deki bireysel genlerin geçici olarak devre dışı bırakılmasını (ve ardından yeniden etkinleştirilmesini) simüle etmek için düzenleyici ağın matematiksel bir modelini kullandı. Bu geçici değişimlerin, birden fazla nesil boyunca kalıcı değişiklikler yaratabileceğini keşfettiler. Ekip, şu anda genleri kalıcı olarak değil geçici olarak devre dışı bırakan bir CRISPR varyasyonu kullanarak simülasyonlarını laboratuvar deneylerinde doğrulamaya çalışıyor.

Ancak değişiklikler DNA yerine düzenleyici ağda kodlanıyorsa, araştırma ekibi bir hücrenin bu değişiklikleri nesiller boyunca nasıl aktarabileceğini sorguladı. Geri dönüşlü değişimin, düzenleyici ağ içinde geri dönüşsüz bir zincirleme reaksiyonu tetiklediğini öne sürüyorlar. Bir gen devre dışı kaldığında, ağdaki yanındaki geni etkiler. İlk gen yeniden etkinleştirildiğinde, kaskad zaten tam anlamıyla işler durumda olur çünkü genler, bir kez aktif hale geldiklerinde dış etkilere karşı koyulamaz hale gelen kendi kendini sürdüren devreler oluşturabilir.     

"Bu bir ağ fenomeni," diyor Motter, karmaşık sistemlerin dinamik davranışlarında uzman olan biri. "Genler birbirleriyle etkileşime girer. Bir geni bozarsanız, bu diğerlerini etkiler."

Ekibi bu hipotezi test etmek için genleri devre dışı bırakıyor olsa da, Motter, farklı türdeki bozulmaların da benzer bir etki yaratabileceğini belirtiyor. "Hücrenin ortamını da değiştirebilirdik," diyor. "Bu, sıcaklık, besin maddelerinin bulunabilirliği veya pH olabilir."

Çalışma, diğer organizmaların da genetik olmayan kalıtım sergilemek için gerekli unsurlara sahip olabileceğini öne sürüyor. "Biyolojide hiçbir şeyin evrensel olduğunu varsaymak tehlikelidir," diye uyarıyor Motter. "Ama sezgisel olarak, E. coli'nin düzenleyici ağının, diğer organizmalarda bulunanlardan benzer veya daha basit olduğu için bu etkinin yaygın olmasını bekliyorum."

Bu çalışma, "Bakteriyel Düzenleyici Ağlarda Geri Dönüşsüzlük" (Irreversibility in bacterial regulatory networks) başlıklı ve Ulusal Bilim Vakfı tarafından desteklenmiştir (ödül numarası MCB-2206974).        

Referanslar

1. Yi Zhao, Thomas P. Wytock, Kimberly A. Reynolds, Adilson E. Motter. Irreversibility in bacterial regulatory networks. Science Advances, 2024; 10 (35) DOI: 10.1126/sciadv.ado3232