Kanser İmmünoterapisi ve Nanotıp: Yeni Ufuklar
Sitotoksik T lenfosit antijeni (CTLA)-4 inhibitörü (Ipilimumab) ile tedavi edilemeyen ileri evre melanomun tedavisi için yapılan ilk onaydan bu yana, kanser immünoterapisi, radyoterapi, kemoterapi ve hedefe yönelik tedaviye ek olarak yeni bir kanser tedavi yöntemi olarak yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Bugüne kadar, bu bağışıklık kontrol noktası engelleyici (ICB) terapilerinin yanı sıra, kimera antijen reseptörü T hücreleri (CAR-T) tedavisi ve kanser aşıları gibi bağışıklık hücre tedavileri, klinik uygulamalarda veya klinik denemelerde belirli tümör alt tiplerine yönelik umut verici tedavi sonuçları elde etmiştir. Bununla birlikte, tümör heterojenitesi, immünosüpresif tümör mikroçevresi (TME) ve diğer sınırlamalar nedeniyle, özellikle katı tümörleri olan hastaların büyük bir kısmı mevcut kanser immünoterapilerine etkili bir şekilde yanıt vermemektedir. Örneğin, ICB tedavisinin çoğu katı tümöre karşı genel objektif yanıt oranı yaklaşık %20-%30’dur. Ayrıca, kanser immünoterapisi bazı yan etkiler (örneğin, sitokin fırtınası) ve belirli bir dereceye kadar terapötik direnç gibi zorluklarla da karşı karşıyadır. Bu nedenle, son zamanlarda mevcut kanser immünoterapilerinin terapötik etkinliğini ve güvenliğini artırmaya yönelik birçok çaba sarf edilmektedir.
Kanser İmmünoterapisi için Nanovaksinler
Tümör-spesifik T hücresi yanıtlarını tetikleyerek tümörlere karşı seçici saldırılar başlatan kanser aşıları, tipik olarak tümör-spesifik antijenler ve immün uyarıcı adjuvanların, antijen sunan hücrelere (APC'ler) eş zamanlı olarak iletilmesine dayanır. Virüs kaynaklı antijenler ve tümörle ilişkili antijenlerin (TAA'lar) yanı sıra, gen dizisi teknolojisi ile belirlenen neoantijenler, son zamanlarda tümörlerin spesifik olarak yok edilmesini sağlamak amacıyla kişiselleştirilmiş tümör antijenleri olarak yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Son yıllarda, özellikle neoantijen bazlı kanser aşıları, birçok klinik denemede test edilmiştir ve genellikle ICB immünoterapileri ile kombinasyon halinde kullanılarak cesaret verici klinik sonuçlar sunmaktadır.
Nanotıp araçları, aşı iletim sistemleri olarak büyük bir potansiyel göstermiştir. Sentetik nanopartiküllerden biyolojik türevli membran veziküllerine kadar geniş bir yelpazede nanomalzeme, antijen ve adjuvanla birlikte kanser nanovaksinleri üretmek için taşıyıcı nanotaşıyıcılar olarak kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Toll-benzeri reseptörler (TLR'ler) veya interferon genlerinin stimülatörleri (STING) gibi adjuvan moleküller, nanopartiküllerin içine yüklenebilir veya bu nanovaksinlerin yüzeyine sabitlenebilir. Antijenlere gelince, nanovaksinler geliştirmek için nanopartiküllerin içine yüklenen peptit veya protein antijenlerin yanı sıra, kanser hücre membranlarına veya tümör hücre lizatı bazlı nanovaksinlere de büyük ilgi gösterilmektedir. Örneğin, son çalışmalarımızda, florlanmış katyonik polimerlerin kanser hücre membranları ile nanopartiküller oluşturabildiğini bulduk. Bu tür nanovaksinler, neoepitoplar dahil olmak üzere hastanın tümör antijen epitoplarının tüm repertuarını içerdiği için, zaman alıcı bir neoantijen tanımlama süreci gerektirmeden tümör büyümesini etkili bir şekilde baskılayabilir.
Ek olarak, mRNA kanser aşısı, birden fazla neoantijeni kodlama potansiyeli yüksek olan mRNA'nın tümör-spesifik bağışıklığı tetiklemesi nedeniyle, etkili kanser immünoterapisi için umut verici bir adaydır. 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) mRNA aşılarının hızla geliştirilmesi ve onaylanması, kısmen, Moderna ve BioNTech tarafından kanserlere karşı mRNA aşılarının geliştirilmesi için on yıl süren çabaların bir sonucu olmuştur. mRNA aşıları için, iyonize edilebilir lipid nanopartiküller (LNP'ler), mRNA'yı APC'lere taşımak için kritik bir rol oynar. LNP bazlı mRNA nanovaksinler, genellikle anti-programlanmış ölüm 1 (anti-PD1) ICB terapileri ile kombinasyon halinde, son evre melanom kanserini tedavi etmek için umut verici klinik yanıtlar göstermiştir. Bu nedenle, rasyonel olarak geliştirilen nanovaksinler, kanserle mücadelede umut verici bir immünoterapötik yaklaşımlar sınıfıdır.
Kanser İmmünoterapisi için Nanomedikal Bazlı Yerinde Aşılama
Kanser aşı tedavisindeki önemli sınırlamalardan biri, her hastanın tedavisi için kişiselleştirilmiş tarama ve aşı tasarımının gerekliliğidir; çünkü her bireysel kanser hastasının tümörlerinde farklı neoantijenler bulunur. Sonuç olarak, kişiselleştirilmiş kanser aşılarının geliştirilmesi oldukça maliyetli ve zahmetli bir süreç olabilir. Yerinde aşılama stratejisi, yerel olarak yok edilmiş tümör kalıntılarını antijen olarak ve yerel olarak uygulanan bağışıklık uyarıcı ajanları adjuvan olarak kullanarak daha cazip hale gelebilir. Bu strateji ile, tümör çıkarıldıktan veya tedavi edildikten sonra aşılama yapılabilir ve her bireysel hasta için aşı hazırlama gereksinimi ortadan kalkar.
2014 yılında, grubumuz ilk kez tek duvarlı karbon nanotüpler (SWNT'ler) kullanarak tümörlerin fototermal ablasyonunun, ICB terapisi yardımıyla uzak tümörlerin büyümesini inhibe edici bir etki oluşturabileceğini önerdi [8]. Bu sistemde, tümör yok edildikten sonra tümör antijenleri salınırken, SWNT'ler bağışıklık uyarıcı işlev görebilir. Bu çalışmadan sonra, grubumuz ve birçok diğer araştırma ekibi, nanomedikal bazlı yerel tümör tedavisinin, fototermal terapi (PTT), fotodinamik terapi (PDT), radyasyon tedavisi (RT), radyo frekansı ablasyon tedavisi (RFA) ve yerel kemoterapi gibi yöntemlerle, bağışıklık uyarıcı ajanların yardımıyla immünojenik hücre ölümünü tetikleyebileceğini ve dolayısıyla tümör-spesifik bağışıklığı artırabileceğini göstermiştir [9], [10], [11]. Bu tür yerel tedavi, ICB terapisi (örneğin, anti-CLTA4, anti-PD1/L1) yardımıyla yerinde tümör aşılama sağlayabilir ve metastatik tümörleri hedefleyen sistemik bağışıklık yanıtları sunabilir, ayrıca tümör nüksünü önlemek için bağışıklık hafızası etkisi oluşturabilir. Bu strateji, klinik çeviri açısından büyük bir potansiyele sahiptir.
Tümör Mikroçevresinin Modülasyonu İçin Nanomedikal Yaklaşımlar
Ana doku fizyolojik ortamlarından farklı olarak, katı tümörler hipoksi, tümör asiditesi, yüksek reaktif oksijen türleri (ROS) seviyeleri, yoğun ekstrasellüler matris ve çeşitli baskılayıcı bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonu gibi benzersiz mikroçevresel özelliklere sahiptir. Bu düşman TME özellikleri, etkili bağışıklık hücrelerinin, örneğin sitotoksik T lenfositlerinin (CTL'ler), tümöre infiltrasyonunu kısıtlayarak ve tükenmelerine yol açarak kanser immünoterapisinin terapötik etkinliğine bir dizi biyolojik engel oluşturmuştur. Son zamanlarda, etkili TME modülasyonu için akıllıca tasarlanmış nanomedikal araçlar ve diğer formülasyonların, immünoterapiler de dahil olmak üzere çeşitli kanser tedavilerini güçlendirmek için derinlemesine bir yaklaşım sunduğu gösterilmiştir.
Son gözden geçirme makalemizde, TME'yi modüle eden biyomaterialler ve nanomedikal platformların kanser immünoterapisini artırma üzerindeki gelişmelerini özetledik [12]. Genel olarak, katı tümörlerin TME'si, bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunu engelleyebilir ve aktivitelerini olumsuz yönde etkileyebilir. TME'nin immünsüpresif özellikleri, hipoksi, asidite, yüksek reaktif oksijen türleri, yoğun ekstrasellüler matris ve anormal vaskülatür gibi, nanomedikal araçlar kullanılarak modüle edilebilir ve böylece kanser immünoterapilerinin etkinlikleri artırılabilir.
Tümör hipoksisi ve asiditesinin tümör immünsüpresyonunu teşvik edici olumsuz etkileri nedeniyle, tümör hipoksisini azaltan veya tümör asiditesini nötralize eden çeşitli nanomedikallerin, tümör immünsüpresyonunu tersine çevirme yetenekleri gösterilmiştir ve bu nedenle kanser immünoterapisini artırmaya katkıda bulunabilirler. Hedeflenmiş nanomedikal araçlar ile tümör içi immünsüpresif miyeloid kökenli baskılayıcı hücrelerin ve kanserle ilişkili fibroblastların seçici olarak azaltılması, terapötiklerin tümör birikimini teşvik ederek ve/veya antitümör bağışıklık yanıtlarını artırarak çeşitli kanser tedavilerinin terapötik etkinliğini artırabilir. ROS temizleme yeteneğine sahip nanomedikal araçların tümör hedefli iletimi, ROS'un immünoterapilerin terapötik etkinliği üzerindeki olumsuz etkilerini ortadan kaldırmak için de etkili olabilir. Ayrıca, iyi tasarlanmış nanomedikallerle kanser hücrelerinin anormal metabolizmalarının seçici inhibisyonu da kanser immünoterapisini artırmada etkili olduğunu göstermiştir.
Nanomedikal Araçlarla Geliştirilmiş Hücre Tedavileri
Adoptif hücre terapisi (ACT), doğal veya genetik olarak mühendislikten geçirilmiş T hücreleri, NK hücreleri ve makrofajları kullanarak tümör hücrelerine saldırmak amacıyla geniş bir şekilde araştırılan bir kanser immünoterapisi yöntemidir. Özellikle CAR-T hücre tedavisi, kanserlerin (örneğin, akut ve kronik B hücreli lösemiler ve B hücreli non-Hodgkin lenfomalar) tedavisinde üstün terapötik etkinlik göstermiştir. Ancak, tümör immünsüpresyonu ve dış hücresel matris (ECM) nedeniyle CAR-T terapilerinin katı tümörlere karşı etkinliği sınırlıdır; bu durum, perfuze edilmiş CAR-T hücrelerinin tümör içine infiltre olmasını, proliferasyonunu ve etkili işlevlerini ciddi şekilde kısıtlar. Bu nedenle, çeşitli nanomedikal araçlar, ACT terapilerinin katı tümörlere karşı terapötik etkinliğini ve doğruluğunu artırmak amacıyla kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır.
2019 yılında, Irvine ve arkadaşları, T hücre reseptör aktivasyonu sonrası artan yüzey indirgeme potansiyeline yanıt olarak aktif IL-15Sa salabilen redoks yanıtlı interleukin-15 süper-agonisti (IL-15Sa) yüklü nanojel hazırladılar [13]. Bu tür nanojellerle intravenöz uygulama yapılan CAR-T hücreleri, tümörlerde 16 kat daha fazla genişleme gösterdi, ancak periferik kanda büyük ölçüde sessiz kaldı ve böylece daha az yan etki ile daha etkili kanser tedavisi sağlandı. Son çalışmalardan birinde, Miller ve arkadaşları, NIR (yakın kızılötesi) emen nanomedikal araçlarla tümör lokalize fototermal tedavinin, termal yanıt CD19-CAR konstrüksiyonu ile mühendislikten geçirilmiş T hücrelerini seçici olarak aktive edebileceğini ve tümör baskılanmasını sağladığını bildirdi [14]. Ayrıca, tümör birikimi sonrası liposomal avasimibe ile bağlanmış T hücrelerinin, hızlı T hücre reseptör kümelenmesi ve sürdürülebilir T hücre aktivasyonu gösterdiği, bu sayede tümörün etkin bir şekilde yok edildiği rapor edilmiştir [15]. Genel olarak, nanomedikal araçların immün hücre terapilerini geliştirmek amacıyla uygulanması, büyük umutlar vaat eden bir araştırma yönüdür.
Referanslar
1. Irvine, DJ, Dane, EL. Enhancing cancer immunotherapy with nanomedicine. Nat Rev Immunol 2020;20:321–34.
2. Tang, L, Zheng, Y, Melo, MB, Mabardi, L, Castaño, AP, Xie, YQ, et al.. Enhancing T cell therapy through TCR-signaling-responsive nanoparticle drug delivery. Nat Biotechnol 2018;36:707–16.
3. Jiang, W, Wang, Y, Wargo, JA, Lang, FF, Kim, BYS. Considerations for designing preclinical cancer immune nanomedicine studies. Nat Nanotechnol 2021;16:6–15.
4. Nam, J, Son, S, Park, KS, Zou, W, Shea, LD, Moon, JJJNRM. Cancer nanomedicine for combination cancer immunotherapy. Nat Rev Mater 2019;4:398–414.
5. Jiang, W, Von Roemeling, CA, Chen, Y, Qie, Y, Liu, X, Chen, J, et al.. Designing nanomedicine for immuno-oncology. Nat Biomed Eng 2017;1:1–11.
6. Peer, D, Karp, JM, Hong, S, Farokhzad, OC, Margalit, R, Langer, R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nature Nanotechnol 2007;2:751–60.
7. Xu, J, Lv, J, Zhuang, Q, Yang, Z, Cao, Z, Xu, L, et al.. A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy. Nat Nanotechnol 2020;15:1043–52.
8. Wang, C, Xu, L, Liang, C, Xiang, J, Peng, R, Liu, Z. Immunological responses triggered by photothermal therapy with carbon nanotubes in combination with anti‐CTLA‐4 therapy to inhibit cancer metastasis. Adv Mater 2014;26:8154–62.
0 Yorumlar