GABAA Reseptörünün Genetik Yapısı ve Epilepsi ile İlişkisi

Epilepsi, beyin hücrelerinin anormal elektriksel aktivitesi sonucu ortaya çıkan bir nörolojik bozukluktur. Beyindeki nöronlar arasındaki iletişimdeki dengesizlik, epileptik nöbetlere yol açabilir. GABA (gamma-aminobütirik asit), merkezi sinir sistemindeki ana inhibitör nörotransmitterdir ve GABA-A reseptörleri, bu inhibitör etkilerin çoğundan sorumludur. Bu nedenle, GABA-A reseptörlerinin genetik varyasyonları veya mutasyonları, epilepsi patofizyolojisinde önemli bir rol oynayabilir.

GABA-A Reseptörünün Yapısı ve İşlevi

GABAA reseptörünün yapısal anlayışı başlangıçta, asetilkolin bağlanma proteini (AChBP) ve nikotinik asetilkolin (nACh) reseptörleri gibi homolog proteinlerin kristal yapılarının kullanıldığı homolog modellemelere dayanmaktadır.GABAA reseptörünün çok arzulanan yapısı nihayetinde, insan β3 homopentamerik GABAA reseptörünün kristal yapısının açıklanmasıyla çözüldü. Bu önemli bir gelişme olmakla birlikte, GABAA reseptörlerinin çoğu heteromerik olduğundan ve bu yapı benzodiazepin bağlanma yeri hakkında ayrıntı sağlamadığından, bu yerin yapısı 2018 yılında, GABA ve nötr benzodiazepin flumazenil ile bağlanmış sıçan α1β1γ2S reseptörü ve insan α1β2γ2 reseptörünün yüksek çözünürlüklü kriyo-EM yapısının yayımlanmasıyla aydınlatıldı.

GABAA reseptörleri, merkezi bir gözenek etrafında düzenlenmiş beş alt birimden oluşan pentamerik transmembran reseptörlerdir. Her alt birim, N- ve C-terminusları ekstraselüler olarak yerleşmiş dört transmembran alanı içerir. Reseptör, nöron zarında, genellikle bir sinapsta postsinaptik olarak yer alır. Ancak, bazı izoformlar extrasinaptik olarak da bulunabilir. GABA vezikülleri presinaptik olarak serbest bırakıldığında ve sinaps üzerindeki GABA reseptörlerini aktive ettiğinde bu olaya "fazik inhibisyon" denir. Bununla birlikte, sinaptik aralıktan kaçan GABA, presinaptik terminallerde veya aynı veya komşu nöronlardaki diğer sinapslarda (bu olaya 'spillover' denir) reseptörleri aktive edebilir; ayrıca ekstraselüler alandaki sürekli düşük GABA konsantrasyonları, GABAA reseptörlerinin sürekli aktivasyonuna neden olarak "tonik inhibisyon" yaratır.

Ligand olan GABA, bu reseptörü açan endojen bileşendir; GABA ile bağlandığında, protein reseptör, membran içindeki konformasyonunu değiştirerek gözenekleri açar ve klorür anyonlarının (Cl−) ve daha az ölçüde bikarbonat iyonlarının (HCO3−) elektroşemik gradyanı boyunca geçişine izin verir. GABA bağlanma yeri, iyon kanalının en dar kısmından yaklaşık 80Å uzaklıktadır. Son zamanlarda yapılan hesaplamalı çalışmalar, GABA bağlanmasının iyon kanalının açılmasına neden olduğu allosterik bir mekanizmayı önermiştir. Çoğu olgun nöronda klorürün reversal potansiyeli, dinlenme membran potansiyeline yakın veya daha negatiftir, bu nedenle GABAA reseptörlerinin aktivasyonu, dinlenme potansiyelini stabilize etme veya hiperpolarize etme eğilimindedir ve bu da eksitatör nörotransmitterlerin nöronu depolarize etmesini ve aksiyon potansiyeli üretmesini zorlaştırabilir. Bu net etki genellikle inhibitördür ve nöronun aktivitesini azaltır, ancak erken gelişim aşamasında olgunlaşmamış nöronlarda GABA'ya yanıt olarak depolarize edici akımlar gözlemlenmiştir. Bu etki, gelişim sırasında klorür gradyanının modifiye edilmesinden kaynaklanmaktadır; çünkü içsel klorür konsantrasyonu ekstraselülerden daha yüksek olduğundan, GABAA reseptörleri aracılığıyla anyonlar hücrelerden ayrılır. Ekstraselüler klorür anyon konsantrasyonundaki bu farkın, erken gelişimde klorürü hücrelere taşıyan NKCC1 gibi klorür taşıyıcılarının daha yüksek aktivitesinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Buna karşın, KCC2 klorürü hücrelerden dışarı taşıyan ve daha sonraki gelişimde klorür gradyanının belirleyici faktörü olan bir taşıyıcıdır. Bu depolarizasyon olayları, nöronal gelişim açısından anahtar rol oynamıştır. Olgun nöronda, GABAA kanalı hızlı bir şekilde açılır ve böylece inhibitör postsinaptik potansiyelin (IPSP) erken kısmına katkıda bulunur. Benzodiazepin bağlanma yerinde bağlanan endojen ligand inosindir.

Doğru gelişimsel, nöronal hücre tipine özgü ve aktiviteye bağlı GABAerjik iletim kontrolü, merkezi sinir sisteminin neredeyse tüm işlevleri için gereklidir.

GABAerjik sistemin, fragile X sendromu, Rett sendromu ve Dravet sendromu gibi birçok nörogelişimsel hastalıkta bozulduğu ve terapötik müdahale için önemli bir hedef olabileceği öne sürülmüştür.

GABA-A Reseptör Genleri ve Epilepsi

Epilepside rol oynayan bazı GABA-A reseptör genleri, özellikle alt birimlerle ilişkili olanlardır. Örneğin, GABRA1, GABRB3, GABRG2 gibi genler, GABA-A reseptörünün alfa-1, beta-3 ve gama-2 alt birimlerini kodlar. Bu genlerdeki mutasyonlar veya polimorfizmler, reseptör fonksiyonunda bozukluklara yol açabilir ve epilepsi gelişimine katkıda bulunabilir.

1. GABRA1 (Alfa-1 Alt Birimi):

GABRA1 geninde bulunan mutasyonlar, özellikle erken başlangıçlı infantil epileptik ensefalopati ve çeşitli jeneralize epilepsi türleriyle ilişkilendirilmiştir. Alfa-1 alt birimi, GABA bağlanması ve kanal açılma kinetiği üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. GABRA1’deki mutasyonlar, reseptörün GABA’ya duyarlılığını azaltabilir ve böylece nöronal uyarılabilirliği artırabilir.

2. GABRB3 (Beta-3 Alt Birimi):

GABRB3 genindeki mutasyonlar, Angelman sendromu ve Lennox-Gastaut sendromu gibi ciddi epileptik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Beta-3 alt birimi, GABA-A reseptörünün düzgün katlanması ve hücre zarına taşınması için gereklidir. GABRB3 mutasyonları, reseptör ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkileyerek nöbet eşiğini düşürebilir.

3. GABRG2 (Gama-2 Alt Birimi):

GABRG2 mutasyonları, infantil spazmlar ve jeneralize epilepsi dahil olmak üzere bir dizi epileptik sendromla ilişkilidir. Gama-2 alt birimi, GABA-A reseptörlerinin benzodiazepin bağlanma yerini oluşturur. Bu genin mutasyonları, benzodiazepinlerin antikonvülsan etkisini azaltabilir ve hastaların tedaviye yanıtını olumsuz etkileyebilir.

Epilepside GABA-A Reseptör Mutasyonlarının Mekanizmaları

GABA-A reseptör genlerinde bulunan mutasyonlar, epileptogenezi birkaç yolla etkileyebilir:

1. Reseptör Fonksiyonunun Azalması: Mutasyonlar, GABA’nın reseptöre bağlanmasını veya iyon kanalının açılma kapatma mekanizmasını bozabilir, bu da inhibitör etkilerin azalmasına ve nöbetlerin artmasına yol açar.
2. Hücre Yüzeyinde Ekspresyonun Azalması: Bazı mutasyonlar, reseptörlerin hücre yüzeyine taşınmasını engelleyebilir, bu da GABA sinyalizasyonunun genel olarak azalmasına neden olabilir.
3. İlaç Duyarlılığının Değişmesi: GABA-A reseptörlerinin yapısal değişiklikleri, benzodiazepinler ve diğer antiepileptik ilaçların etkinliğini azaltabilir, bu da tedaviye dirençli epilepsiye yol açabilir.

Klinik ve Terapötik İmplikasyonlar

GABA-A reseptör genlerindeki mutasyonların belirlenmesi, epilepsi hastalarında kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine yardımcı olabilir. Genetik testler, hangi hastaların GABA modülatörleri veya benzodiazepinler gibi spesifik tedavilere daha iyi yanıt verebileceğini belirlemekte kullanılabilir. Ayrıca, bu mutasyonlara sahip hastalar için yeni terapötik hedefler geliştirilebilir, örneğin mutasyonun yol açtığı işlev bozukluğunu düzelten moleküller.

Sonuç olarak, GABA-A reseptörlerinin genetik yapısı ve işlev bozuklukları, epilepsi gelişiminde ve tedavi stratejilerinde kritik bir rol oynar. GABA-A reseptörlerinin genetik varyasyonlarını anlamak, epilepsinin moleküler temellerini çözmek ve daha etkili tedavi yöntemleri geliştirmek için önemli bir adımdır.

Referanslar

1. Luscher B, Fuchs T, Kilpatrick CL (May 2011). "GABAA receptor trafficking-mediated plasticity of inhibitory synapses". Neuron. 70 (3): 385–409. doi:10.1016/j.neuron.2011.03.024. PMC 3093971. PMID 21555068.
2. Folkman, Susan. (2011). The Oxford handbook of stress, health, and coping. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-537534-3. OCLC 540015689.
3. Olsen RW (July 2018). "GABAA receptor: Positive and negative allosteric modulators". Neuropharmacology. 136 (Pt A): 10–22. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.01.036. PMC 6027637. PMID 29407219.
4. Chua HC, Chebib M (2017). "GABA a Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology". GABAA Receptors and the Diversity in their Structure and Pharmacology. Advances in Pharmacology. Vol. 79. pp. 1–34. doi:10.1016/bs.apha.2017.03.003. ISBN 978-0-12-810413-2. PMID 28528665. S2CID 41704867.
5. Evenseth LS, Gabrielsen M, Sylte I (July 2020). "The GABAB Receptor-Structure, Ligand Binding and Drug Development". Molecules. 25 (13): 3093. doi:10.3390/molecules25133093. PMC 7411975. PMID 32646032.
6. Hanson SM, Czajkowski C (March 2008). "Structural mechanisms underlying benzodiazepine modulation of the GABA(A) receptor". The Journal of Neuroscience. 28 (13): 3490–9. doi:10.1523/JNEUROSCI.5727-07.2008. PMC 2410040. PMID 18367615.
7. Kim JJ, Gharpure A, Teng J, Zhuang Y, Howard RJ, Zhu S, et al. (September 2020). "Shared structural mechanisms of general anaesthetics and benzodiazepines". Nature. 585 (7824): 303–308. doi:10.1038/s41586-020-2654-5. PMC 7486282. PMID 32879488.