Meiotic Crossing-Over ve İmmün Sistem: Genetik Mekanizmalar ve Klinik Yansımalar

 İmmün sistem, organizmanın vücuda giren patojenlere, toksinlere ve tümör hücrelerine karşı savunma yapabilen karmaşık bir ağdır. Bu sistemin etkinliği, sahip olduğu genetik çeşitlilik ve antijen reseptörlerinin geniş çeşitliliği ile doğrudan ilişkilidir. İmmün yanıtın farklı patojenlere karşı etkili olabilmesi için antikorlar, T hücre reseptörleri ve diğer immün moleküllerinin büyük bir çeşitlilik göstermesi gerekmektedir. Genetik çeşitliliği oluşturan önemli mekanizmalardan biri olan crossing-over, bu çeşitliliğin elde edilmesinde kilit bir rol oynar. Ancak bu konudan bahsetmeden önce bağışıklık sistemini tanıyalım.

Bağışıklık Sisteminin Çeşitleri

Doğal (İnate) Bağışıklık Sistemi

Doğal bağışıklık sistemi, patojenlerin girişine karşı ilk savunma hattını oluşturur. Bu sistem, çeşitli hücresel ve biyokimyasal bileşenlerden oluşur ve genellikle patojenleri tanımak için evrimsel olarak korunmuş yapıları kullanır. Ana bileşenleri şunlardır:

• Fagositler: Makrofajlar ve nötrofiller gibi hücreler, patojenleri fagosite eder ve yok eder.
• Doğal Killer (NK) Hücreler: Virüsle enfekte olmuş ve kanserli hücreleri hedef alır ve yok eder.
• İnflamasyon Cevapları: Patojenlerle mücadele eden ve iyileşme sürecini destekleyen kimyasal sinyaller ve hücresel yanıtlar içerir.

Edinilmiş (Adaptif) Bağışıklık Sistemi

Edinilmiş bağışıklık sistemi, spesifik patojenlere karşı uzun süreli bir yanıt sağlar. Bu sistem, antijen tanıma ve hafıza mekanizmaları içerir ve iki ana hücre tipi tarafından yönetilir:

• T Hücreleri: T-helper hücreleri, T-sitotoksik hücreler ve T-regülatör hücreleri gibi alt gruplardan oluşur. T hücreleri, enfekte olmuş hücreleri hedef alır ve bağışıklık yanıtını düzenler.
• B Hücreleri: B hücreleri, antikor üretir ve patojenleri nötralize eder. Ayrıca, hafıza B hücreleri, gelecekteki enfeksiyonlara karşı hızlı yanıt sağlar.

Bağışıklık Hücrelerinin Üretimi

Bağışıklık hücreleri, kemik iliği ve timus gibi organlarda üretilir ve olgunlaşır. Bu süreçler şunları içerir:

• Hematopoiesis: Tüm kan hücreleri, kök hücrelerden türetilir. Hematopoiesis, kemik iliğinde gerçekleşir ve farklı hücre türlerinin üretimini sağlar [1][2].
• Kemik İliği ve Timus: Kemik iliği, kan hücrelerinin üretildiği ana merkezdir. Timus, T hücrelerinin olgunlaşmasını ve eğitimini sağlar [3][4].

Bağışıklık Hücrelerinin Görevleri

T Hücreleri

• T Yardımcı Hücreleri (Th Hücreleri): T-helper hücreleri, bağışıklık yanıtını düzenleyici ve koordine edici bir rol oynar. Th1 hücreleri, hücresel bağışıklık yanıtı desteklerken, Th2 hücreleri, antikor üretimini teşvik eder. Th17 hücreleri ise inflamasyon ve otoimmün reaksiyonlarda rol oynar[5][6].
• T Sitotoksik Hücreleri (Tc Hücreleri): Tc hücreleri, enfekte olmuş ve tümör hücrelerini hedef alır ve yok eder. Perforin ve granzim moleküllerini kullanarak hedef hücrelerin ölümüne yol açar[7][8].
• T Regülatör Hücreleri (Treg Hücreleri): Treg hücreleri, bağışıklık yanıtını baskılayarak otoimmün hastalıkların gelişimini önler ve bağışıklık toleransını sağlar[8][9].

B Hücreleri

• Plazma Hücreleri: Plazma hücreleri, antikor üretimi ile görevlidir. Bu antikorlar, patojenleri nötralize eder veya diğer bağışıklık hücreleri tarafından tanınmalarını sağlar[11][12].
• B Hafıza Hücreleri: B hafıza hücreleri, önceki enfeksiyonlara karşı uzun süreli bağışıklık sağlar. Aynı patojen tekrar karşılaştığında, bu hücreler hızlı ve etkili bir yanıt üretir[13][14].

Makrofajlar

• Fagositik Makrofajlar: Makrofajlar, patojenleri fagosite eder ve yok eder. Ayrıca, patojenlerin antijenlerini T hücrelerine sunarak adaptif bağışıklık yanıtını başlatır[15][16].
• İnflamasyon ve Doku Onarımı: Makrofajlar, inflamasyon yanıtını düzenler ve doku onarımına yardımcı olur[17][18].

Natural Killer (NK) Hücreleri

• Hedefi Öldürme: NK hücreleri, virüsle enfekte olmuş ve kanserli hücreleri hedef alır ve yok eder. Hedef hücreleri tanımak için MHC 1 moleküllerinin düşük seviyelerini kullanırlar[19][20].

Dendritik Hücreler

• Antijen Sunumu: Dendritik hücreler, patojenleri veya antijenleri T hücrelerine sunarak adaptif bağışıklık yanıtını başlatır. Enfekte olmuş dokularda patojenleri toplar ve lenf düğümlerine taşır[21][22].

Nötrofiller

• Hızlı Yanıt ve Fagositoz: Nötrofiller, enfeksiyonlara karşı ilk yanıtı veren hücrelerdir. Patojenleri fagosite eder ve öldürür, ayrıca inflamasyon bölgesinde hücreleri çeker[23][24].

Eozinofiller

• Parazit Savunması ve Alerjik Reaksiyonlar: Eozinofiller, parazit enfeksiyonlarına karşı savunma sağlar ve alerjik reaksiyonlarda rol oynar. Granüllerindeki toksik maddelerle patojenlere karşı etkili olur[25][26].

Bazofiller

• Histamin Salınımı ve Alerjik Reaksiyonlar: Bazofiller, histamin ve diğer midiatörleri salgılayarak inflamasyon ve alerjik reaksiyonlarda rol oynar. Bu hücreler, bağışıklık yanıtını modüle eder[27][28].

Mast Hücreleri

• Alerjik Reaksiyonlar ve İnflamasyon: Mast hücreleri, histamin ve diğer kimyasal mediatörleri salgılayarak inflamasyon ve alerjik reaksiyonları düzenler. Genellikle doku barındırma bölgelerinde bulunur[28][29].

İmmün Sistem ve Crossing-Over

Crossing-Over Nedir?

Crossing-over, homolog kromozomlar arasında genetik materyalin değiş tokuş edilmesi sürecidir. Bu olay, mayoz bölünmenin profaz 1 evresinde meydana gelir ve genetik çeşitliliğin temel kaynaklarından biridir. Crossing-over sırasında, homolog kromozom çiftleri arasında kısmi gen değişimi gerçekleşir. Bu değişim, her iki ebeveynden gelen kromozomların genetik kombinasyonlarını yeniden düzenleyerek gametlerde benzersiz bir genetik yapı oluşturur[31][32].

Moleküler Mekanizma: Crossing-over Süreci

Crossing-over, DNA'nın çift zincir kırılması ve ardından yeniden birleşmesiyle meydana gelir. Bu süreçte rol oynayan temel proteinler ve mekanizmalar şunlardır:

1. Çift Zincir Kırılması: Crossing-over'ın ilk adımı, DNA'nın iki homolog kromozom arasında çift zincir kırılmasının oluşmasıdır. Bu kırılma, Spo11 enzimi tarafından katalize edilir. Spo11, çift zincir kırılmasını başlatan topoisomeraz benzeri bir proteindir[33][34].
2. 5' Uçların Çıkarılması: Çift zincir kırılmasından sonra, kırılma bölgelerinin 5' uçları, Mre11, Rad50 ve Nbs1 protein kompleksleri tarafından çıkarılır. Bu işlem, 3' uçların tek zincirli bölgeler halinde kalmasını sağlar[35][36].
3. Rad51 ve Dmc1 Bağlanması: Tek zincirli DNA bölgelerine Rad51 ve Dmc1 proteinleri bağlanır. Bu proteinler, homolog kromozomdaki benzer bir DNA dizisini arar ve 3' uçların bu bölgeye invazyon yapmasını sağlar[37][38].
4. D-loop Oluşumu: İnvazyon sonucunda, D-loop adı verilen bir yapı oluşur. Bu yapı, homolog kromozomlar arasında gen değiş tokuşunun gerçekleşeceği bölgeyi oluşturur[39][40].
5. Holliday Junction'ların Oluşumu ve Çözülmesi: D-loop'un genişlemesiyle birlikte, Holliday junction'ları adı verilen çapraz yapılar oluşur. Bu yapılar, homolog kromozomlar arasında DNA'nın kesişme noktalarıdır. DNA helikazları ve topoisomerazlar, bu yapıları çözer ve crossing-over tamamlanır[41][42].

İmmün Sistemde Crossing-Over'ın Rolü

İmmün sistemin antijen tanıma yeteneği, B ve T hücrelerinin yüzeyinde bulunan reseptörler aracılığıyla gerçekleşir. Bu reseptörlerin çeşitliliği, vücudun farklı patojenleri tanıyabilmesi ve bunlara yanıt verebilmesi için kritik öneme sahiptir. B ve T hücre reseptörlerinin çeşitliliği, esas olarak V(D)J rekombinasyonu adı verilen bir süreçle sağlanır. Ancak crossing-over da bu çeşitliliği artıran önemli bir faktördür.

V(D)J Rekombinasyonu ve Crossing-Over

V(D)J rekombinasyonu, B ve T hücrelerinde antijen reseptörlerini kodlayan genlerin yeniden düzenlenmesini içeren bir süreçtir. Bu süreç, çeşitli gen segmentlerinin (V, D ve J) rastgele bir araya getirilmesiyle farklı reseptörlerin üretilmesini sağlar. Bu gen segmentlerinin birleştirilmesi sırasında RAG1 ve RAG2 proteinleri rol oynar. Bu proteinler, gen segmentleri arasındaki rekombinasyon sinyali dizilerini (RSS) tanır ve DNA'da çift zincir kırılmasına yol açar.[43][44].

Bu rekombinasyon sürecinin ardından oluşan DNA segmentleri, farklı mRNA transkriptlerine dönüşür ve sonunda benzersiz antijen reseptörlerini kodlayan proteinler olarak ifade edilirler. Promotör bölgesi, bu genlerin transkripsiyonunu başlatan bölgedir ve transkripsiyon faktörleri ile RNA polimeraz 2'nin bağlanmasına izin verir. Özellikle Enhancer bölgeleri de bu genlerin etkin ifadesinde önemli rol oynar[45][46].

Örnek: HLA Genleri ve Crossing-Over

İmmün sistemdeki genetik çeşitliliğin önemli bir örneği, insan lökosit antijeni (HLA) genleriyle ilgilidir. HLA genleri, major histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerini kodlar ve bu moleküller, T hücrelerinin antijenleri tanımasında kritik bir rol oynar. HLA genlerinin ifadesi, interferonlar gibi çeşitli sitokinlerin etkisiyle düzenlenir. Bu genlerin promotör bölgelerinde bulunan IFN-gamma yanıt elementleri, bu düzenlemede rol oynar ve interferonların etkisiyle gen ifadesini artırır[47][48].

Crossing-Over'ın Olumsuz Etkileri

Her ne kadar crossing-over, immün sistemin çeşitliliğini ve dolasıyla etkinliğini artırsa da, bazı durumlarda olumsuz sonuçlara da yol açabilir. Yanlış noktada meydana gelen crossing-over olayları, genetik hastalıklara neden olabilir. Örneğin, otoimmün hastalıklar, HLA genlerindeki anormal rekombinasyonlar nedeniyle ortaya çıkabilir. Bu tür hatalı rekombinasyonlar, immün yanıtın normal dokulara saldırmasına neden olabilir[49][50].

Referanslar

1. Abbas A.K., Lichtman A.H., Pillai S. (2014). Basic Immunılogy: Functions and Disorders of the Immune System. Elsevier.
2. Murphy K., Weaver C. (2016). Janeway's Immunobiology. Garland Science.
3. Harty J.T., Badovinac V.P. (2008). "Inflammatory and Memory T Cells". Annual Review of Immunology.
4. Hughes P.D. (2007). "Cytotoxic T cells". Journal of Immunology.
5. Sakaguchi S. (2004). "Regulatory T cells". Nature Reviews Immunology.
6. Chen W., Hofmann U., Kluwe J. (2012). "Treg cells and autoimmunity". Immunology Letters.
7. Steinman R.M. (2007). "Dendritic cells and immune system". Nature Reviews Immunology.
8. Janeway C.A., Jr. Travers P., Walport M., et al. (2001). Immunobiology. Garland Science.
9. MacLennan I.C.M., Berek C. (1994). "Memory B cells". Annual Review of Immunology.
10. Xu H., Tarlinton D.M. (2015). "B cell memory". Current Opinion in Immunology.
11. Gordon S., Taylor P.R. (2005). "Monocyte and macrophage heterogenetiy". Nature Reviews Immunology.
12. Mantovani A., Sica A., Locati M. (2005). "Macrophage polarization". Journal of Clinical Investigation.
13. Wynn T.A., Chawla A., Pollard J.W. (2013). "Macrophage biology". Annual Review of Physiology.
14. Vivier E., Raulet D.H., Moretta A., et al. (2011). "Innate lymphoid cells". Nature.
15. Karre K., Ljunggren H.G., Piontek G., et al. (1986). "Target recognition by NK cells". Science.
16. Banchereau J., Steinman R.M. (1998). "Dendritic cells". Annual Review of Immunology.
17. Nathan C. (2006). "Neutrophils and immunity". Science.
18. Borregaard N., Sorensen O.E., Theilgaard-Mönch K. (2007). "Neutrophil granules". Nature Reviews Immunology.
19. Rothenberg M.E. (2001). "Eosinophils and their roles". New England Journal of Medicine.
20. Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. (2013). "Eosinophils in health and disease". Nature Reviews Immunology.
21. Galli S.J., Nakae S., Tsai M. (2005). "Mast cells". Nature Reviews Immunology.
22. Metcalfe D.D. (2006). "Mast cells and allergic disease". The Journal of Allergy and Clinical Immunology.
23. Abraham S.N., St John A.L. (2010). "Mast cells and the immune response". Nature Reviews Immunology.
24. Silverman M.N., Sternberg E.M. (2012). "The role of mast cells in inflammation". Journal of Clinical Immunology.
25. Henter I.D., et al. (2018). "The role of eosinophils in inflammation". Journal of Immunology.
26. Huber R., et al. (2013). "Basophils in health and disease". Nature Reviews Immunology.
27. Wang Y., et al. (2014). "Role of basophils in the immune response". Journal of Allergy and Clinical Immunology.
28. Beghdadi W., et al. (2012). "Mast cells in allergic reactions". Journal of Allergy.
29. Dijkstra M., et al. (2013). "Dendritic cells and T cell activation". Immunity.
30. Tiemessen M.M., et al. (2011). "The role of dendritic cells in the immune response". Current Opinion in Immunology. 
31. Alberts B. et al. (2014). Molecular Biology of the Cell. Garland Science.
32. Wand J. et al. (2009). "Crossing-over during meiosis". Trends in Genetics.
33. Keeney S. et al. (1997). "Meiotic DNA replication and recombination-triggered, Spo11-dependent double-strand breaks". Molecular Cell.
34. Ryu J.K. et al. (2003). "The role of Spo11 in crossing-over". Nature Reviews Molecular Cell Biology.
35. Mre11, Rad50 and Nbs1 complex structure and function. (2007). "The Mre11-Rad50-Nbs1 Complex". Cell.
36. Ogiware H. et al. (2006). "Crossing-over and repair: Mre11, Rad50, and Nbs1". DNA Repair.
37. Rad51 function and mechanisms. (2004). "Rad51: a key player in homologous recombinationé. Journal of Biological Chemistry.
38. Dmc1 and meiosis. (2012). "Dmc1 protein function in meiosis". Current Biology.
39. D-loop formation in recombination. (2005). "Formation of D-loops during recombination". Nature Reviews Genetics.
40. Holliday junction resolution. (2000). "The structure and function of Holliday junctions". Annual Review of Biochemistry.
41. West S.C. (1997). "Processing of recombination intermediates by the RuvABC proteins". Annual Review of Genetics.
42. Topoisomerases in crossing-over. (2008). "Topoisomerases and recombination". DNA Repair.
43. V(D)J recombination and RAG proteins. (2012). "Mechanisms of V(D)J recombination". Annual Review of Immunology.
44. RAG proteins in lymphocyte development. (2009). "Role of RAG proteins in lymphocyte development". Nature Reviews Immonology.
45. Promoter regions and gene expression. (2004). "Promoter regions in gene regulation". Molecular Cell Biology.
46. Enhancer regions and transcription. (2006). "Enhancer regions and gene transcription". Trends in Genetics.
47. HLA genes and immune response. (2011). "Human leukocyte antigen genes and immune response". Journal of Immunology.
48. Interferon-gamma and gene regulation. (2013). "Regulation of HLA genes by interferon-gamma". Cyctokine & Growth Factor Reviews.
49. Autoimmune diseases and genetic recombination. (2014). "Genetic recombination and autoimmune diseases". Autoimmunity Reviews.
50. Crossing-over and genetic disorders. (2009). "Impact of crossing-over on genetic disorders." Human Genetics.