Hücre Sinyalleşmesi

Anahtar Kelimeler:

• Moleküler Biyoloji
• Hücre
• Hücre Sinyalleşmesi
• Reseptörler
• G-Protein
• Sentez

Biyolojide hücre sinyallemesi (İngiliz İngilizcesi'nde hücre sinyallemesi), bir hücrenin kendisiyle, diğer hücrelerle ve çevresiyle etkileşime girdiği süreçtir. Hücre sinyallemesi, prokaryotlar ve ökaryotlarda tüm hücresel yaşamın temel bir özelliğidir.

Genellikle sinyal iletme süreci üç bileşeni içerir: sinyal, reseptör ve etkileyici.

Biyolojide sinyaller çoğunlukla kimyasal doğadadır, ancak basınç, voltaj, sıcaklık veya ışık gibi fiziksel uyarıcılar da olabilir. Kimyasal sinyaller, belirli bir reseptörü bağlama ve aktive etme yeteneğine sahip moleküllerdir. Bu moleküller, ligandlar olarak da adlandırılır ve kimyasal olarak çeşitlidirler, bunlar arasında iyonlar (örneğin Na+, K+, Ca++ vb.), lipidler (örneğin steroidler, prostaglandinler), peptitler (örneğin insülin, ACTH), karbonhidratlar, glikozile proteinler (proteoglikanlar), nükleik asitler vb. bulunur. Peptit ve lipid ligandları özellikle önemlidir, çünkü çoğu hormon bu kimyasal sınıflara aittir. Peptitler genellikle polar, hidrofilik moleküllerdir. Bu nedenle, hücre zarı biyolipit katmanından serbestçe difüze olamazlar, bu yüzden etkilerini hücre zarında bulunan bir reseptör aracılığıyla gösterirler. Diğer yandan, steroid hormonlar gibi lipofilik kimyasallar, plazma zarından pasif olarak geçebilir ve hücre içi reseptörlerle etkileşime girerler. Hücre sinyallemesi kısa ya da uzun mesafelerde gerçekleşebilir ve ayrıca otokrin, intrakrin, jükstakrin, parakrin veya endokrin olarak daha da sınıflandırılabilir. Otokrin sinyalleme, kimyasal sinyalin, sinyali üreten aynı hücre üzerinde etkili olduğu durumdur. İntrakrin sinyalleme, bir hücrenin ürettiği kimyasal sinyalin, aynı hücrenin sitoplazmasında veya çekirdeğinde bulunan reseptörler üzerinde etkili olduğu durumdur. Jükstakrin sinyalleme, fiziksel olarak komşu hücreler arasında gerçekleşir. Parakrin sinyalleme, yakın hücreler arasında gerçekleşir. Endokrin etkileşim, uzak hücreler arasında gerçekleşir ve kimyasal sinyal genellikle kan yoluyla taşınır.

Reseptörler, plazma zarında veya hücrenin iç kısmında, örneğin sitoplazmada, organellerde ve çekirdekte bulunan, kompleks proteinler veya sıkıca bağlanmış protein çoklu birimleridir. Reseptörler, bir sinyali, belirli bir kimyasal ile bağlanarak ya da fiziksel ajanlarla etkileşime girerken bir konformasyonel değişim geçirerek tespit etme yeteneğine sahiptir. Verilen bir ligand ile reseptör arasındaki kimyasal etkileşimin özgüllüğü, belirli bir hücresel yanıtı tetikleme yeteneğini sağlar. Reseptörler, genel olarak hücre zarı reseptörleri ve hücre içi reseptörler olarak iki ana gruba ayrılabilir.

Hücre zarı reseptörleri, iyon kanal bağlı reseptörler, G-protein bağlı reseptörler ve enzim bağlı reseptörler olarak daha da sınıflandırılabilir.

İyon kanal reseptörleri, ligandla aktive edilen kapı işlevi olan büyük transmembran proteinleridir. Bu reseptörler aktive olduğunda, hücre zarından belirli iyonların geçişine izin verebilir veya bu geçişi engelleyebilir. Fiziksel uyaranlarla aktive edilen çoğu reseptör bu kategoriye aittir.

G-protein reseptörleri, plazma zarına yerleşmiş çok birimli proteinlerdir. Bu reseptörler, dışarıya bakan, zar boyunca uzanan ve hücre içi bölgeleri içerir. Dışarıya bakan bölge, belirli bir ligandla etkileşime girmekten sorumludur. Hücre içi bölge, bir dizi kimyasal reaksiyonun başlatılmasından sorumludur ve bu reaksiyonlar, nihayetinde reseptörün kontrol ettiği belirli hücresel fonksiyonu tetikler.

Enzim bağlı reseptörler, dışarıya bakan bir domaini bulunan ve belirli bir ligandı bağlamakla sorumlu olan, ayrıca hücre içi bölümünde enzimatik veya katalitik aktiviteye sahip transmembran proteinleridir. Aktive olduğunda, enzimatik kısım, belirli hücre içi kimyasal reaksiyonları teşvik etmekle sorumludur.

Hücre içi reseptörler, farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Genellikle, plazma zarından pasif olarak difüze olan lipid çözünebilen ligandlarla bağlanırlar, örneğin steroid hormonlar. Bu ligandlar, belirli sitoplazmik taşıyıcı proteinlere bağlanarak hormon-taşıyıcı kompleksini çekirdeğe taşır ve burada belirli genler aktive edilerek özel proteinlerin sentezi teşvik edilir.

Sinyal yolunun etkileyici bileşeni, sinyal iletimiyle başlar. Bu süreçte, sinyal, reseptör ile etkileşime girerek hücre içinde bir dizi moleküler olayı başlatır ve sinyalleme sürecinin nihai etkisine yol açar. Tipik olarak, nihai etki, bir iyon kanalının (ligandla açılan iyon kanalı) aktivasyonu veya hücre içinde sinyali ileten bir ikinci haberci sistemi kaskadının başlatılmasıdır. İkinci haberci sistemleri, bir sinyali çoğaltabilir veya modüle edebilir, bu da birkaç reseptörün aktivasyonu ile birden fazla ikincil haberciyi aktive ederek ilk sinyali (ilk haberci) güçlendirir. Bu sinyalleme yollarının aşağı akış etkileri, proteolitik kesilme, fosforilasyon, metilasyon ve ubikitinilasyon gibi ek enzimatik aktiviteleri içerebilir.

Sinyal molekülleri, çeşitli biyosentetik yollarla sentezlenebilir ve pasif ya da aktif taşıma ile veya hücre hasarından salınabilir.

Her hücre, belirli dışsal sinyal moleküllerine yanıt verecek şekilde programlanmıştır ve bu, gelişim, doku onarımı, bağışıklık ve homeostazın temelini oluşturur. Sinyal etkileşimlerindeki hatalar, kanser, otoimmün hastalıklar ve diyabet gibi hastalıklara yol açabilir.

Taksonomik Dağılım

Birçok küçük organizmada, örneğin bakterilerde, kuorum algılama, bireylerin yalnızca popülasyon yeterince büyük olduğunda bir etkinlik başlatmalarını sağlar. Hücreler arasındaki bu sinyalleşme, ilk olarak deniz bakterisi Aliivibrio fischeri'de gözlemlenmiştir; bu bakteri, popülasyon yeterince yoğunlaştığında ışık üretir. Bu mekanizma, bir sinyal molekülünün üretimi ve tespiti ile ilgilidir ve buna yanıt olarak gen transkripsiyonunun düzenlenmesi söz konusudur. Kuorum algılama, hem gram-pozitif hem de gram-negatif bakterilerde ve hem tür içi hem de türler arası etkileşimlerde işler.

Slime kalıplarında, bireysel hücreler bir araya gelerek meyve vücutları ve sonunda sporlar oluştururlar, bu süreç kimyasal bir sinyalin etkisi altındadır ve bu sinyal "akrasin" olarak bilinir. Bireyler, kimyasal gradyan tarafından çekildikleri için kimyasal taksisi (kimyasal çekim) ile hareket ederler. Bazı türler, sinyal olarak siklik AMP kullanırken, Polysphondylium violaceum gibi diğerleri ise "glorin" adı verilen bir dipeptidi kullanır.

Bitkilerde ve hayvanlarda, hücreler arasındaki sinyalleşme ya dış hücre ortamına salınım yoluyla gerçekleşir; bu salınım, parakrin sinyalleme (kısa mesafelerde) ve endokrin sinyalleme (uzun mesafelerde) olarak ikiye ayrılır ya da doğrudan temas ile, bu da jükstakrin sinyalleme olarak bilinir, örneğin notch sinyallemesi gibi. Otokrin sinyalleme, parakrin sinyallemenin özel bir durumudur; burada salgılayan hücre, salgılanan sinyal molekülüne yanıt verme yeteneğine sahiptir. Sinaptik sinyalleme, nöronlar ile hedef hücreler arasındaki kimyasal sinapslar için parakrin sinyalleme veya elektriksel sinapslar için jükstakrin sinyalleme özel bir durumudur.

Ekstrasellüler Sinyal

Sentez ve Salınım

Farklı Ekstrasellüler Sinyalleme Türleri

Birçok hücre sinyali, bir hücre tarafından salınan ve başka bir hücreyle temas kurmaya hareket eden moleküller tarafından taşınır. Sinyal molekülleri çeşitli kimyasal sınıflara ait olabilir: lipitler, fosfolipitler, amino asitler, monoa ameller, proteinler, glikoproteinler veya gazlar. Yüzey reseptörlerine bağlanan sinyal molekülleri genellikle büyük ve hidrofilik olup (örneğin TRH, Vazoaktif Peptit, Asetilkolin) hücre içine girenler genellikle küçük ve hidrofobiktir (örneğin glukokortikoidler, tiroid hormonları, kolesiferol, retinoik asit). Ancak her iki kategoriye de önemli istisnalar vardır ve aynı molekül, yüzey reseptörleri aracılığıyla ya da intrakrin bir şekilde farklı etkilerle hareket edebilir. Hayvan hücrelerinde, özel hücreler bu hormonları salarak bunları dolaşım sistemi yoluyla vücudun diğer bölgelerine gönderir. Ardından hedef hücrelere ulaşır, bu hücreler hormonları tanıyabilir ve bunlara yanıt vererek bir sonuç üretir. Bu süreç aynı zamanda endokrin sinyalleme olarak bilinir. Bitki büyüme düzenleyicileri veya bitki hormonları, hücreler içinde hareket eder veya havaya gaz olarak difüze olarak hedeflerine ulaşır. İnsan vücudunda bazı hücreler tarafından az miktarda üretilen hidrojen sülfür, bir dizi biyolojik sinyal fonksiyonuna sahiptir. Şu anda insan vücudunda sinyal molekülleri olarak işlev gören sadece iki diğer gaz bilinmektedir: nitrik oksit ve karbon monoksit.

Ekzitositoz

Ekzitositoz, bir hücrenin nörotransmitterler ve proteinler gibi molekülleri hücre dışına taşıma sürecidir. Aktif bir taşıma mekanizması olarak, ekzitositoz materyali taşımak için enerji kullanır. Ekzitositoz ve onun karşıtı olan endositoz, yani maddelerin hücreye alınması süreci, tüm hücreler tarafından kullanılır çünkü onlara önemli olan çoğu kimyasal madde, pasif taşıma ile hücre zarının hidrofobik kısmından geçemeyen büyük polar moleküllerdir. Ekzitositoz, büyük miktarda molekülün serbest bırakılması sürecidir; bu nedenle toplu taşıma biçimidir. Ekzitositoz, hücre plazma zarındaki sekretuar portal yoluyla, porozomlar adı verilen, salgılama veziküllerinin geçici olarak bağlandığı ve kaynaştığı ve veziküler içeriklerin hücreden salındığı kalıcı cup şeklindeki lipoprotein yapılar aracılığıyla gerçekleşir.

Ekzitositozda, membrana bağlı sekretuar veziküller hücre zarına taşınır, burada porozomlarda bağlanır ve kaynaşır ve içerikleri (yani suya çözünebilen moleküller) ekstrasellüler ortama salgılanır. Bu salınım, vezikülün geçici olarak plazma zarıyla kaynaşması nedeniyle mümkündür. Nörotransmisyon bağlamında, nörotransmitterler genellikle sinaptik veziküllerden sinaptik yarığa ekzitositoz yoluyla salınır; ancak nörotransmitterler, membran taşıma proteinleri aracılığıyla tersine taşıma yoluyla da salınabilir.

Different types of extracellular signaling

Hücre Sinyalleme Türleri

Otokrin

Otokrin ve Parakrin Sinyalleme Arasındaki Farklar

Otokrin sinyalleme, bir hücrenin bir hormon veya kimyasal haberci (otokrine ajan olarak adlandırılır) salgılamasını içerir; bu molekül, aynı hücredeki otokrine reseptörlerine bağlanarak hücrede değişikliklere yol açar. Bu, parakrin sinyalleme, intrakrin sinyalleme veya klasik endokrin sinyalleme ile karşılaştırılabilir. Otokrin sinyalleme, sinyalin hücreyi etkilemesini sağlayarak sadece o hücrede gerçekleşir.

İntrakrin

İntrakrin sinyallemede, sinyal molekülleri hücre içinde üretilir ve hücre dışına salınmadan sitozolik veya nükleer reseptörlere bağlanır. İntrakrin sinyalleme, sinyallerin hücre dışına salınmadan iletilmesiyle gerçekleşir. İntrakrin sinyallemenin diğer hücre sinyalleme mekanizmalarından (örneğin otokrin sinyalleme) farkı, sinyalin hücre dışına salınmamasıdır. Hem otokrin hem de intrakrin sinyallemede, sinyalin etkisi onu üreten hücre üzerinde görülür.

Jüxtakrin

Jüxtakrin sinyalleme, çok hücreli organizmalarda hücre-hücre veya hücre-ekstraselüler matris sinyalleme türüdür ve yakın temas gerektirir. Üç türü vardır:

1. Bir membran ligandı (protein, oligosakkarit, lipid) ile iki komşu hücrenin membran proteinleri arasında etkileşim.
2. İki komşu hücrenin hücre içi bileşenlerini birleştiren bir iletişim bağlantısı, nispeten küçük moleküllerin geçişine izin verir.
3. Bir ekstraselüler matris glikoproteini ile bir membran proteinlerinin etkileşimi.

Ayrıca, bakteriler gibi tek hücreli organizmalarda jüxtakrin sinyalleme, membran temasıyla etkileşim anlamına gelir. Jüxtakrin sinyalleme, bazı büyüme faktörleri, sitokin ve kemokin hücresel sinyalleri için gözlemlenmiş olup, bağışıklık yanıtında önemli bir rol oynar. Jüxtakrin sinyallemesi, doğrudan membran teması yoluyla, gelişim sırasında [15] ve yetişkin beyinde [16] nöronal hücre gövdeleri ile mikrogliya hareketli süreçleri arasında da mevcuttur.

Differences between autocrine and paracrine signaling

Parakrin

Parakrin sinyallemede, bir hücre, çevresindeki hücrelerde değişiklikler yaratmak için bir sinyal üretir ve bu da o hücrelerin davranışlarını değiştirir. Parakrin faktörleri olarak bilinen sinyal molekülleri, nispeten kısa bir mesafeye (yerel etki) dağılır, bu da onları endokrin faktörlerle, yani dolaşım sistemi aracılığıyla oldukça uzun mesafeler kat eden hormonlarla, jüxtakrin etkileşimlerle ve otokrin sinyalleme ile karşılaştırıldığında farklı kılar. Parakrin faktörlerini üreten hücreler, bu molekülleri hemen çevresindeki ekstraselüler ortama salgılar. Faktörler daha sonra yakınlardaki hücrelere gider ve burada alınan faktörün gradyanı, sonucu belirler. Ancak, parakrin faktörlerinin ne kadar mesafe kat edebileceği kesin olarak bilinmemektedir.

Retinoik asit gibi parakrin sinyalleri yalnızca yayıcı hücrenin çevresindeki hücrelere hedeflenir [17]. Nörotransmitterler de birer parakrin sinyal örneğidir.

Bazı sinyal molekülleri, hem hormon hem de nörotransmitter olarak işlev görebilir. Örneğin, epinefrin ve norepinefrin, adrenal bezden salındığında hormon olarak işlev görür ve kan yoluyla kalbe taşınır. Norepinefrin, aynı zamanda nöronlar tarafından üretilerek beyinde nörotransmitter olarak işlev görebilir [18]. Östrojen, yumurtalıklar tarafından salınabilir ve hormon olarak işlev görebilir ya da yerel olarak parakrin veya otokrin sinyalleme yoluyla etkisini gösterebilir [19].

Parakrin sinyalleme, uyarılan hücrelerde çok çeşitli yanıtlar uyandırsa da, çoğu parakrin faktörü nispeten düzenli bir reseptör ve yol seti kullanır. Aslında, vücutta farklı organlar - hatta farklı türler arasında - gelişimsel farklılıkları yönlendiren benzer parakrin faktörlerini kullandığı bilinmektedir [20]. Yüksek derecede korunmuş reseptörler ve yollar, benzer yapılar temelinde dört ana aileye ayrılabilir: fibroblast büyüme faktörü (FGF) ailesi, Hedgehog ailesi, Wnt ailesi ve TGF-β süper ailesi. Bir parakrin faktörünün ilgili reseptöre bağlanması, sinyal iletim kaskadlarını başlatır ve farklı yanıtlar ortaya çıkarır.

Endokrin

Endokrin sinyaller, hormonlar olarak adlandırılır. Hormonlar, endokrin hücreler tarafından üretilir ve kan yoluyla tüm vücuda taşınır. Sinyallemenin özgüllüğü, yalnızca bazı hücrelerin belirli bir hormona yanıt verebilmesiyle kontrol edilebilir. Endokrin sinyalleme, organizmanın iç organları tarafından hormonların doğrudan dolaşım sistemine salınmasını ve uzak hedef organları düzenlemeyi içerir. Omurgalılar için hipotalamus, tüm endokrin sistemlerin sinirsel kontrol merkezidir. İnsanlarda ana endokrin bezleri tiroit bezi ve adrenal bezlerdir. Endokrin sistemi ve hastalıklarını inceleyen bilim dalı endokrinolojidir.

Reseptörler

Ana makale: Reseptör (biyokimya)

Transmembran Reseptörlerinin Çalışma Prensibi

Hücreler, komşularından bilgi alırken reseptör olarak bilinen bir protein sınıfını kullanır. Reseptörler, bazı moleküllerle (ligandlar) bağlanabilir veya ışık, mekanik sıcaklık, basınç gibi fiziksel ajanlarla etkileşime girebilir. Reseptörlere bağlanmak, hedef hücrenin (sinyal molekülüne özgü bir reseptör proteini bulunan herhangi bir hücre) sinyali tespit etmesiyle gerçekleşir. Bu genellikle küçük, suda çözünebilen bir molekül şeklinde olur. Molekül, hücre yüzeyindeki reseptör proteinine bağlanarak ya da hücre içine girdikten sonra, hücresel reseptörlere, diğer bileşenlere bağlanarak veya enzim aktivitesini uyararak (örneğin gazlar) intracrin sinyalleme gibi süreçleri tetikleyebilir.

Sinyal molekülleri, hücre yüzeyi reseptörlerine bir ligand olarak bağlanır ve/veya hücrenin zarından veya endositoz yoluyla içeri girerek intracrin sinyalleme gerçekleştirir. Bu genellikle ikinci haberci moleküllerinin aktivasyonuna yol açar ve çeşitli fizyolojik etkilere neden olur. Birçok memelide, erken embriyo hücreleri, rahim hücreleriyle sinyalleri değiştirir [21]. İnsan sindirim sisteminde, bakteriler birbirleriyle ve insan epitel hücreleriyle ve bağışıklık sistemi hücreleriyle sinyal alışverişi yapar [22]. Saccharomyces cerevisiae mayasında, bazı hücreler çevrelerine bir peptit sinyali (eşleşme faktörü feromonları) gönderir. Eşleşme faktörü peptidi, diğer maye hücrelerinde hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanarak onları eşleşmeye hazırlanmaya teşvik eder [23].

Hücre Yüzeyi Reseptörleri

Ayrıca bakınız: Ligand (biyokimya) ve Reseptör-ligand kinetikleri

Hücre yüzeyi reseptörleri, tek hücreli ve çok hücreli organizmaların biyolojik sistemlerinde hayati bir rol oynar ve bu proteinlerin işlev bozukluğu veya hasarı, kanser, kalp hastalıkları ve astım gibi hastalıklarla ilişkilidir [24]. Bu transmembran reseptörleri, belirli bir ligand bağlandığında konformasyon değişikliği yaparak hücrenin dışından içeriye bilgi iletme yeteneğine sahiptir. Üç ana tip reseptör vardır: iyon kanalı bağlantılı reseptörler, G proteinine bağlı reseptörler ve enzim bağlantılı reseptörler.

İyon Kanalı Bağlantılı Reseptörler

AMPA reseptörü, bir glutamat antagonisti ile bağlanmış olarak gösterilmiştir; bu yapıda amino terminal, ligand bağlama ve transmembran domenleri yer alır, PDB 3KG2

İyon kanalı bağlantılı reseptörler, kimyasal bir habercinin (yani bir ligandın) bağlanması sonucu Na+, K+, Ca2+ ve/veya Cl− gibi iyonların zardan geçmesine izin veren bir grup transmembran iyon kanal proteinidir [25][26][27].

Bir presinaptik nöron uyarıldığında, veziküllerden sinaptik aralığa nörotransmitter salar. Bu nörotransmitter, postsinaptik nörondaki reseptörlere bağlanır. Eğer bu reseptörler ligandla açılan iyon kanallarıysa, oluşan konformasyon değişikliği iyon kanallarını açar ve bu, iyonların hücre zarından geçişine neden olur. Bu, sırasıyla, uyarıcı bir reseptör yanıtı için depolarizasyona ya da inhibe edici bir yanıt için hiperpolarizasyona yol açar.

Bu reseptör proteinleri genellikle en az iki farklı domen içerir: iyon porunu içeren bir transmembran domeni ve ligand bağlama bölgesi (allosterik bağlanma yeri) içeren bir ekstraselüler domen. Bu modüler yapı, proteinlerin yapısını çözmek için ‘böl ve fethet’ yaklaşımına olanak sağlamıştır (her domenin ayrı ayrı kristalleştirilmesi). Sinapslardaki bu reseptörlerin işlevi, presinaptik olarak salınan nörotransmitterin kimyasal sinyalini doğrudan ve çok hızlı bir şekilde postsinaptik elektriksel bir sinyale dönüştürmektir. Birçok LIC ayrıca allosterik ligandlar, kanal blokörleri, iyonlar veya zardaki potansiyel tarafından modüle edilir. LIC'ler, evrimsel ilişkiye sahip olmayan üç süper aileye sınıflandırılır: cys-loop reseptörleri, iyonotropik glutamat reseptörleri ve ATP kontrollü kanallar.

G Proteinine Bağlı Reseptörler

Bir G Proteinine bağlı reseptör, plazma membranında

G proteinine bağlı reseptörler, hücre yüzeyi reseptörleri olup dışarıdaki molekülleri tespit eder ve hücresel yanıtları aktive eder. G proteinleriyle bağlanarak yedi transmembran reseptörleri olarak adlandırılırlar çünkü hücre zarını yedi kez geçerler. G-protein, etkinleşmiş reseptörden aldığı sinyali hedefe aktararak dolaylı bir şekilde hedef proteinleri düzenler [28]. Ligandlar, ekstraselüler N-terminus ve döngülerine (örneğin glutamat reseptörleri) veya transmembran heliksleri içindeki bağlanma noktasına (Rhodopsin benzeri aile) bağlanabilirler. Hepsi agonistler tarafından aktive edilir, ancak boş bir reseptörün kendiliğinden oto-aktivasyonu da gözlemlenebilir [28].

G proteinine bağlı reseptörler yalnızca ökaryotlarda, maya, choanoflagellatlar [29] ve hayvanlar dahil olmak üzere bulunur. Bu reseptörlere bağlanan ve onları aktive eden ligandlar ışığa duyarlı bileşikler, kokular, feromonlar, hormonlar ve nörotransmitterlerdir ve küçük moleküllerden peptitlere, büyük proteinlere kadar geniş bir boyut yelpazesi gösterir. G proteinine bağlı reseptörler, birçok hastalıkta rol oynar.

G proteinine bağlı reseptörler ile ilişkili iki ana sinyal iletim yolu vardır: cAMP sinyal yolu ve fosfatidilinositol sinyal yolu [30]. Bir ligand, GPCR’ye bağlandığında, GPCR’de konformasyonel bir değişiklik meydana gelir ve bu, onu bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev görmesine olanak tanır. GPCR, G proteini ile bağlı GDP’yi GTP ile değiştirerek G proteininin etkinleşmesini sağlar. G proteininin α alt birimi, bağlı GTP ile birlikte β ve γ alt birimlerinden ayrılır ve α alt birimi tipine bağlı olarak (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13) hücresel sinyal iletim proteinlerini ya da fonksiyonel hedef proteinleri doğrudan etkiler [31]: 1160.

G proteinine bağlı reseptörler önemli ilaç hedefleridir ve tüm FDA onaylı ilaçların yaklaşık %34’ü [32], bu aileye ait 108 üyeyi hedef alır. Bu ilaçların dünya çapındaki satış hacminin 2018 itibariyle 180 milyar ABD doları olduğu tahmin edilmektedir [32]. GPCR’lerin, şu anda piyasada olan ilaçların yaklaşık %50’si için hedef olduğu tahmin edilmektedir, bu da onları zihinsel, metabolik ve endokrin hastalıklar, immünolojik bozukluklar, kardiyovasküler hastalıklar, inflamasyon, duyusal hastalıklar ve kanser gibi birçok hastalıkla ilişkili sinyal yollarındaki rolleri nedeniyle önemli bir ilaç hedefi yapmaktadır.

Enzimle bağlı reseptörler

VEGF reseptörleri, enzimle bağlı reseptörlerin bir türüdür ve özellikle tirosin kinaz reseptörleridir. Enzimle bağlı reseptörler (veya katalitik reseptörler), hücre dışındaki bir ligand tarafından aktive edildiklerinde, hücrenin iç tarafında enzimatik bir aktiviteyi tetikleyen transmembran reseptörlerdir. Bu nedenle, katalitik reseptör, hem enzimatik, katalitik hem de reseptör işlevlerini taşıyan integral bir membran proteinidir.

Bu reseptörlerin iki önemli bölgesi vardır: bir dış hücresel ligand bağlanma bölgesi ve katalitik işlevi olan bir iç hücresel bölge; ayrıca tek bir transmembran heliksi içerir. Sinyal molekülü, hücrenin dışındaki reseptöre bağlanır ve hücrenin içinde yer alan reseptördeki katalitik işlevde bir konformasyon değişikliği meydana getirir. Enzimatik aktiviteye örnekler şunlar olabilir:

• Receptor tirosin kinazı, fibroblast büyüme faktörü reseptöründe olduğu gibi. Çoğu enzimle bağlı reseptör bu türdendir.
• Serin/treonin-spesifik protein kinaz, kemik morfogenetik protein gibi.
• Guanylat siklazı, atriyal natriüretik faktör reseptöründe olduğu gibi.

Hücre İçi Reseptörler

Hücre içi reseptörler, sitoplazmada, çekirdekte serbest olarak bulunabilir veya organellere ya da zarlarına bağlanmış olabilir. Örneğin, nükleer ve mitokondriyal reseptörlerin varlığı iyi bir şekilde belgelenmiştir. Bir ligandın hücre içi reseptöre bağlanması genellikle hücrede bir yanıt tetikler. Hücre içi reseptörler genellikle bir düzeyde özgüllüğe sahiptir, bu da reseptörlerin, belirli bir ligandla bağlandığında bazı yanıtları başlatmasına olanak tanır. Hücre içi reseptörler genellikle lipid çözünebilen moleküller üzerinde çalışır. Bu reseptörler, bir grup DNA bağlanma proteinine bağlanır. Bağlandığında, reseptör-ligand kompleksi çekirdeğe geçer ve burada gen ekspresyonu desenlerini değiştirebilir.

Steroid Hormon Reseptörü

Ana makale: Steroid hormon reseptörü

Steroid hormon reseptörleri, çekirdek, sitozol ve hedef hücrelerin plazma zarında bulunur. Genellikle hücre içi reseptörlerdir (genellikle sitoplazmada veya çekirdekte) ve steroid hormonlarının sinyal iletimini başlatır, bu da saatler ila günler arasında bir süre boyunca gen ekspresyonunda değişikliklere yol açar. En iyi çalışılan steroid hormon reseptörleri, nükleer reseptör alt ailesi 3 (NR3) üyeleridir ve estrogen (NR3A grubu) ve 3-ketosteroidler (NR3C grubu) için reseptörleri içerir. Nükleer reseptörlerin yanı sıra, bazı G proteinli reseptörler ve iyon kanalları, belirli steroid hormonları için hücre yüzeyi reseptörleri olarak işlev görür.

Reseptör Down-Regülasyonu Mekanizmaları

Reseptör aracılı endositoz, reseptörleri "kapalı" hale getirmenin yaygın bir yoludur. Endositozla yapılan down-regülasyon, reseptör sinyal iletiminin azaltılması için bir yöntem olarak kabul edilir. Bu süreç, bir ligandın reseptöre bağlanmasını içerir, bu da kaplanmış çukurların oluşumunu tetikler. Kaplanmış çukurlar, kaplanmış veziküllere dönüşür ve sonrasında endozomlara taşınır.

Reseptör Fosforilasyonu ise bir başka reseptör down-regülasyon türüdür. Biyokimyasal değişiklikler, reseptörün bir liganda olan afinitesini azaltabilir.

Reseptörlerin duyarlılığını azaltmak, reseptörlerin uzun süre boyunca bağlanması sonucu ortaya çıkar. Bu, reseptörlerin adaptasyonuna yol açar; bu durumda reseptör, sinyal molekülüne artık tepki vermez. Birçok reseptör, ligand konsantrasyonuna yanıt olarak değişiklik gösterme yeteneğine sahiptir.

Sinyal İletim Yolları

Bir sinyal molekülüyle bağlanıldığında, reseptör proteini bir şekilde değişir ve iletim sürecini başlatır. Bu, tek bir adımda veya farklı moleküllerin bir dizi değişimi olarak (sinyal iletim yolu olarak bilinen) gerçekleşebilir. Bu yolları oluşturan moleküllere "iletim molekülleri" denir. İletim aşamasının çok adımlı süreci genellikle fosfat gruplarının eklenmesi veya çıkarılması veya haberci moleküllerin ya da iyonların salınması gibi proteinlerin aktive edilmesini içerir. Sinyalin amplifikasyonu, bu çok adımlı sıralamanın sağladığı avantajlardan biridir. Diğer avantajlar, daha basit sistemlere göre daha fazla düzenleme fırsatı sunması ve yanıtlama sürecinin ince ayarını yapabilmesidir; bu durum hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmalarda geçerlidir.

Bazı durumlarda, bir ligandın reseptöre bağlanarak oluşturduğu reseptör aktivasyonu, hücrenin liganda karşı verdiği yanıtla doğrudan bağlantılıdır. Örneğin, nörotransmitter olan GABA, hücre yüzeyinde bir iyon kanalının parçası olan bir reseptörü aktive edebilir. GABA'nın, bir nöronda GABAA reseptörüne bağlanması, reseptörün bir klorid-seçici iyon kanalını açmasını sağlar. GABAA reseptörünün aktivasyonu, negatif yüklü klor iyonlarının nörona girmesine izin verir ve bu da nöronun aksiyon potansiyelleri üretme yeteneğini engeller. Ancak, birçok hücre yüzeyi reseptörü için, ligand-reseptör etkileşimleri doğrudan hücrenin yanıtına bağlı değildir. Aktiviteye geçmiş bir reseptör, hücredeki diğer proteinlerle etkileşimde bulunmadan önce, liganda karşı hücrenin davranışı üzerindeki nihai fizyolojik etkiyi üretemez. Çoğunlukla, bir dizi etkileşen hücre proteininin davranışı, reseptör aktivasyonunun ardından değişir. Reseptör aktivasyonu tarafından tetiklenen hücresel değişikliklerin tamamına "sinyal iletim mekanizması" veya "yolu" denir.

Sinyal İletim Yolu Ana Bileşenleri (MAPK/ERK Yolu Gösterilmiştir)

Daha karmaşık bir sinyal iletim yolu, dış bir sinyal tarafından hücre içindeki protein-protein etkileşimlerini değiştiren MAPK/ERK yoludur. Birçok büyüme faktörü, hücre yüzeyindeki reseptörlere bağlanır ve hücrelerin hücre döngüsüne ilerlemelerini ve bölünmelerini teşvik eder. Bu reseptörlerin çoğu, bir liganda bağlandıklarında kendilerini ve diğer proteinleri fosforile etmeye başlayan kinazlardır. Bu fosforilasyon, başka bir protein için bir bağlanma yeri oluşturabilir ve bu da protein-protein etkileşimini tetikleyebilir. Bu durumda, ligand (epidermal büyüme faktörü veya EGF olarak adlandırılır) reseptöre (EGFR olarak adlandırılır) bağlanır. Bu, reseptörün kendisini fosforile etmesini aktive eder. Fosforile olmuş reseptör, adaptör protein (GRB2) ile bağlanır ve sinyali daha ileri seviyedeki sinyal iletim süreçlerine bağlar. Örneğin, aktive olan sinyal iletim yollarından biri, mitojen-aktive protein kinaz (MAPK) yoludur. "MAPK" olarak etiketlenen sinyal iletim bileşeni, aslında "ERK" olarak adlandırılıyordu, bu nedenle yol, MAPK/ERK yolu olarak adlandırılmaktadır. MAPK proteini, transkripsiyon faktörü MYC gibi hedef proteinlere fosfat ekleyebilen bir enzim olan protein kinazdır ve böylece gen transkripsiyonunu değiştirir ve nihayetinde hücre döngüsünün ilerlemesini sağlar. Birçok hücresel protein, bu sinyal iletim yolunu başlatan büyüme faktörü reseptörlerinin (örneğin EGFR) aşağı akışında aktive edilir.

Bazı sinyal iletim yolları, hücrenin aldığı sinyal miktarına bağlı olarak farklı yanıtlar verebilir. Örneğin, hedgehog proteini, mevcut hedgehog proteininin miktarına bağlı olarak farklı genleri aktive eder.

Kompleks Çok Bileşenli Sinyal İletim Yolları

Kompleks çok bileşenli sinyal iletim yolları, geri besleme, sinyal amplifikasyonu ve bir hücre içindeki çoklu sinyallerin ve sinyal iletim yollarının etkileşimleri için fırsatlar sağlar.

Bir sinyalleme yolunun nihai aşamasında, hücrede bir yanıt üretmek, transdükte edilen sinyalin sonucudur. Bu yanıt, aslında vücutta bulunan herhangi bir hücresel aktivite olabilir. Hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini başlatabilir ya da bir enzim tarafından kataliz gerçekleşebilir. Hücre iletişiminin bu üç adımı, doğru hücrelerin doğru zamanda, diğer hücrelerle ve organizmadaki kendi işlevleriyle senkronize şekilde hareket etmelerini sağlar. Nihayetinde, bir sinyal yolunun sonu, hücresel bir aktivitenin düzenlenmesine yol açar. Bu yanıt, hücrenin çekirdeğinde veya sitoplazmasında gerçekleşebilir. Çoğu sinyal iletim yolu, çekirdekteki belirli genleri açıp kapatarak protein sentezini kontrol eder.

Tek Hücreli Organizmalarda Sinyalleme

Tek hücreli organizmalarda, bakteriler gibi, sinyalleme, "durgun" durumdan akranları uyandırmak, virülansı artırmak, bakteriyofajlara karşı savunma yapmak vb. amaçlarla kullanılabilir. Kuorum algılama, sosyal böceklerde de bulunan bir süreçtir ve bireysel sinyallerin çoğalması, pozitif geri besleme döngüsü yaratma potansiyeline sahiptir, bu da koordineli bir yanıt oluşturur. Bu bağlamda, sinyal moleküllerine otoindüktörler denir. Bu sinyal iletim mekanizması, tek hücreli organizmalardan çok hücreli organizmalara evrimleşmeye katkıda bulunmuş olabilir. Bakteriler ayrıca, büyümelerini sınırlamak amacıyla temas-bağımlı sinyalleme kullanır.

Çok Hücreli Organizmalarda Sinyalleme

Çok hücreli organizmalarda kullanılan sinyal moleküllerine feromonlar denir. Bu moleküller, tehlikeyi haber verme, besin kaynağını gösterme veya üremeye yardımcı olma gibi amaçlarla kullanılabilir.

Notch Sinyal Yolu

Notch, komşu hücreler arasında juxtakrin sinyal aracılığıyla çalışan bir hücre yüzeyi proteinidir. Hayvanlar, Notch reseptörleriyle spesifik olarak etkileşime giren ve Notch reseptörünü yüzeylerinde ifade eden hücrelerde bir yanıtı tetikleyen sinyal proteinleri üreten küçük bir gene setine sahiptir. Reseptörleri aktive eden (ya da bazı durumlarda inhibe eden) moleküller, hormonlar, nörotransmitterler, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi sınıflandırılabilir ve genel olarak reseptör ligandları olarak adlandırılır. Notch reseptör etkileşimi gibi ligand-reseptör etkileşimleri, hücre sinyal mekanizmalarının ve iletişiminin sorumlu olduğu ana etkileşimler olarak bilinir. Notch, komşu hücrelerde ifade edilen ligandlar için bir reseptör olarak görev yapar. Bazı reseptörler hücre yüzeyi proteinleri iken, diğerleri hücre içinde bulunur. Örneğin, östrojen, lipit zarını geçebilen hidrofobik bir moleküldür. Endokrin sistemin bir parçası olarak, çeşitli hücre tiplerinden östrojen reseptörleri, yumurtalıklarda üretilen östrojenle aktive olabilir.

Notch aracılı sinyal iletimi söz konusu olduğunda, sinyal iletim mekanizması nispeten basit olabilir. Şekil 2'de gösterildiği gibi, Notch’un aktivasyonu, Notch proteinini bir proteaz tarafından değiştirebilir. Notch proteininden bir kısım, hücre yüzeyi zarından salınarak gen düzenlemesine katılır. Hücre sinyal araştırmaları, hem reseptörlerin hem de çeşitli hücre tiplerinde reseptörler tarafından aktive edilen sinyal yollarının bileşenlerinin mekansal ve zamansal dinamiklerini incelemeyi içerir. Tek hücre kütle spektrometrisi analizi için yeni gelişen yöntemler, sinyal iletimi çalışmalarını tek hücre çözünürlüğüyle incelemeyi mümkün kılmaktadır.

Notch sinyalinde, hücreler arasındaki doğrudan temas, embriyonik gelişim sırasında hücre farklılaşmasının hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlar. Caenorhabditis elegans solucanında, gelişen gonaddaki iki hücre, terminal farklılaşmaya veya sürekli bölünmeye devam eden bir uterus öncüsü hücresi olma konusunda eşit bir şansa sahiptir. Hangi hücrenin bölünmeye devam edeceği kararı, hücre yüzeyi sinyallerinin rekabetiyle kontrol edilir. Bir hücre, komşusundaki hücredeki Notch reseptörünü aktive eden daha fazla hücre yüzeyi proteini üretme eğiliminde olacaktır. Bu, farklılaşacak hücrede Notch ifadesini azaltan ve sürekli kök hücre olarak devam edecek hücrede Notch ifadesini artıran bir geri besleme döngüsünü veya sistemi başlatır.

Referanslar

1.  Pandit, Nita K. (2007). Introduction to the pharmaceutical sciences (1st ed.). Baltimore, Md.: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-4478-2.
2. ^ Re, Richard N. (April 2003). "The intracrine hypothesis and intracellular peptide hormone action". BioEssays. 25 (4): 401–409. doi:10.1002/bies.10248. ISSN 0265-9247. PMID 12655647.
3. ^ Gilbert, Scott F.; Tyler, Mary S.; Kozlowski, Ronald N. (2000). Developmental biology (6th ed.). Sunderland, Mass: Sinauer Assoc. ISBN 978-0-87893-243-6.
4. ^ "Hormones". medlineplus.gov. Retrieved 2023-11-28.
5. ^ Nealson, K.H.; Platt, T.; Hastings, J.W. (1970). "Cellular control of the synthesis and activity of the bacterial luminescent system". Journal of Bacteriology. 104 (1): 313–22. doi:10.1128/jb.104.1.313-322.1970. PMC 248216. PMID 5473898.
6. ^ Bassler, Bonnie L. (1999). "How bacteria talk to each other: regulation of gene expression by quorum sensing". Current Opinion in Microbiology. 2 (6): 582–587. doi:10.1016/s1369-5274(99)00025-9. PMID 10607620.
7. ^ Shimomura, O.; Suthers, H. L.; Bonner, J. T. (1982-12-01). "Chemical identity of the acrasin of the cellular slime mold Polysphondylium violaceum". Proceedings of the National Academy of Sciences. 79 (23): 7376–7379. Bibcode:1982PNAS...79.7376S. doi:10.1073/pnas.79.23.7376. ISSN 0027-8424. PMC 347342. PMID 6961416.
8. ^ Gilbert SF (2000). "Juxtacrine Signaling". In NCBI bookshelf (ed.). Developmental biology (6. ed.). Sunderland, Mass.: Sinauer Assoc. ISBN 978-0878932436.
9. ^ Jump up to:^a b Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. (2002). "General Principles of Cell Communication". In NCBI bookshelf (ed.). Molecular biology of the cell (4th ed.). New York: Garland Science. ISBN 978-0815332183.
10. ^ Jump up to:^a b Reece JB (Sep 27, 2010). Campbell Biology. Benjamin Cummings. p. 214. ISBN 978-0321558237.
11. ^ Cooper GM, Hausman RE (2000). "Signaling Molecules and Their Receptors". In NCBI bookshelf (ed.). The cell: a molecular approach (2nd ed.). Washington, D.C.: ASM Press. ISBN 978-0878933006.
12. ^ Jena, Bhanu (2009). "Porosome: the secretory portal in cells". Biochemistry. 48 (19). ACS Publications: 4009–4018. doi:10.1021/bi9002698. PMC 4580239. PMID 19364126.
13. ^ Pandit, Nikita K. (2007). Introduction To The Pharmaceutical Sciences. Lippincott Williams & Wilkins. p. 238. ISBN 978-0-7817-4478-2.
14. ^ Rubinow, Katya B. (2018-03-08). "An intracrine view of sex steroids, immunity, and metabolic regulation". Molecular Metabolism. 15: 92–103. doi:10.1016/j.molmet.2018.03.001. ISSN 2212-8778. PMC 6066741. PMID 29551633.
15. ^ Cserép, Csaba; Schwarcz, Anett D.; Pósfai, Balázs; László, Zsófia I.; Kellermayer, Anna; Környei, Zsuzsanna; Kisfali, Máté; Nyerges, Miklós; Lele, Zsolt; Katona, István (September 2022). "Microglial control of neuronal development via somatic purinergic junctions". Cell Reports. 40 (12): 111369. doi:10.1016/j.celrep.2022.111369. PMC 9513806. PMID 36130488.
16. ^ Cserép, Csaba; Pósfai, Balázs; Lénárt, Nikolett; Fekete, Rebeka; László, Zsófia I.; Lele, Zsolt; Orsolits, Barbara; Molnár, Gábor; Heindl, Steffanie; Schwarcz, Anett D.; Ujvári, Katinka; Környei, Zsuzsanna; Tóth, Krisztina; Szabadits, Eszter; Sperlágh, Beáta; Baranyi, Mária; Csiba, László; Hortobágyi, Tibor; Maglóczky, Zsófia; Martinecz, Bernadett; Szabó, Gábor; Erdélyi, Ferenc; Szipőcs, Róbert; Tamkun, Michael M.; Gesierich, Benno; Duering, Marco; Katona, István; Liesz, Arthur; Tamás, Gábor; Dénes, Ádám (31 January 2020). "Microglia monitor and protect neuronal function through specialized somatic purinergic junctions". Science. 367 (6477): 528–537. Bibcode:2020Sci...367..528C. doi:10.1126/science.aax6752. PMID 31831638. S2CID 209343260.
17. ^ Duester G (September 2008). "Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis". Cell. 134 (6): 921–31. doi:10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID 18805086.
18. ^ Cartford MC, Samec A, Fister M, Bickford PC (2004). "Cerebellar norepinephrine modulates learning of delay classical eyeblink conditioning: evidence for post-synaptic signaling via PKA". Learning & Memory. 11 (6): 732–7. doi:10.1101/lm.83104. PMC 534701. PMID 15537737.
19. ^ Jesmin S, Mowa CN, Sakuma I, Matsuda N, Togashi H, Yoshioka M, Hattori Y, Kitabatake A (October 2004). "Aromatase is abundantly expressed by neonatal rat penis but downregulated in adulthood". Journal of Molecular Endocrinology. 33 (2): 343–59. doi:10.1677/jme.1.01548. PMID 15525594.
20. ^ "Paracrine Factors". Retrieved 27 July 2018.
21. ^ Mohamed OA, Jonnaert M, Labelle-Dumais C, Kuroda K, Clarke HJ, Dufort D (June 2005). "Uterine Wnt/beta-catenin signaling is required for implantation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (24): 8579–84. Bibcode:2005PNAS..102.8579M. doi:10.1073/pnas.0500612102. PMC 1150820. PMID 15930138.
22. ^ Clarke MB, Sperandio V (June 2005). "Events at the host-microbial interface of the gastrointestinal tract III. Cell-to-cell signaling among microbial flora, host, and pathogens: there is a whole lot of talking going on". American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. 288 (6): G1105–9. doi:10.1152/ajpgi.00572.2004. PMID 15890712.
23. ^ Lin JC, Duell K, Konopka JB (March 2004). "A microdomain formed by the extracellular ends of the transmembrane domains promotes activation of the G protein-coupled alpha-factor receptor". Molecular and Cellular Biology. 24 (5): 2041–51. doi:10.1128/MCB.24.5.2041-2051.2004. PMC 350546. PMID 14966283.
24. ^ Han R, Bansal D, Miyake K, Muniz VP, Weiss RM, McNeil PL, Campbell KP (July 2007). "Dysferlin-mediated membrane repair protects the heart from stress-induced left ventricular injury". The Journal of Clinical Investigation. 117 (7): 1805–13. doi:10.1172/JCI30848. PMC 1904311. PMID 17607357.
• "Faulty Cell Membrane Repair Causes Heart Disease". ScienceDaily (Press release). July 6, 2007.
25. ^ "Gene Family: Ligand gated ion channels". HUGO Gene Nomenclature Committee.
26. ^ "ligand-gated channel" at Dorland's Medical Dictionary
27. ^ Purves, Dale; George J. Augustine; David Fitzpatrick; William C. Hall; Anthony-Samuel LaMantia; James O. McNamara; Leonard E. White (2008). Neuroscience. 4th ed. Sinauer Associates. pp. 156–7. ISBN 978-0-87893-697-7.
28. ^ Jump up to:^a b c Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). "Action of molecular switches in GPCRs--theoretical and experimental studies". Current Medicinal Chemistry. 19 (8): 1090–109. doi:10.2174/092986712799320556. PMC 3343417. PMID 22300046.  Text was copied from this source, which is available under a Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5) Archived 22 February 2011 at the Wayback Machine license.
29. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (July 2003). "Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins". Science. 301 (5631): 361–3. Bibcode:2003Sci...301..361K. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759. S2CID 9708224.
30. ^ Gilman AG (1987). "G proteins: transducers of receptor-generated signals". Annual Review of Biochemistry. 56 (1): 615–49. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.
31. ^ Wettschureck N, Offermanns S (October 2005). "Mammalian G proteins and their cell type specific functions". Physiological Reviews. 85 (4): 1159–204. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID 16183910.
32. ^ Jump up to:^a b Hauser AS, Chavali S, Masuho I, Jahn LJ, Martemyanov KA, Gloriam DE, Babu MM (January 2018). "Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets". Cell. 172 (1–2): 41–54.e19. doi:10.1016/j.cell.2017.11.033. PMC 5766829. PMID 29249361.
33. ^ Ronald W. Dudek (1 November 2006). High-yield cell and molecular biology. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 19–. ISBN 978-0-7817-6887-0. Retrieved 16 December 2010.
34. ^ Alexander SP, Mathie A, Peters JA (February 2007). "Catalytic Receptors". Br. J. Pharmacol. 150 Suppl 1 (S1): S122–7. doi:10.1038/sj.bjp.0707205. PMC 2013840.
35. ^ "lecture10". Archived from the original on 2007-05-25. Retrieved 2007-03-03.
36. ^ Lee, Junghee; Sharma, Swati; Kim, Jinho; Ferrante, Robert J.; Ryu, Hoon (April 2008). "Mitochondrial Nuclear Receptors and Transcription Factors: Who's Minding the Cell?". Journal of Neuroscience Research. 86 (5): 961–971. doi:10.1002/jnr.21564. ISSN 0360-4012. PMC 2670446. PMID 18041090.
37. ^ Clark, James H.; Peck, Ernest J. (1984), Goldberger, Robert F.; Yamamoto, Keith R. (eds.), "Intracellular Receptors", Biological Regulation and Development: Hormone Action, Boston, MA: Springer US, pp. 99–127, doi:10.1007/978-1-4757-4619-8_3, ISBN 978-1-4757-4619-8, retrieved 2023-11-29
38. ^ "Intracellular Receptor - an overview | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com. Retrieved 2023-11-29.
39. ^ Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (Dec 2006). "International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors". Pharmacological Reviews. 58 (4): 773–81. doi:10.1124/pr.58.4.8. PMID 17132854. S2CID 45996586.
40. ^ Lu NZ, Wardell SE, Burnstein KL, Defranco D, Fuller PJ, Giguere V, Hochberg RB, McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA (Dec 2006). "International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors" (PDF). Pharmacological Reviews. 58 (4): 782–97. doi:10.1124/pr.58.4.9. PMID 17132855. S2CID 28626145. Archived from the original (PDF) on 2019-02-28.
41. ^ Roepstorff, Kirstine; Grøvdal, Lene; Grandal, Michael; Lerdrup, Mads; van Deurs, Bo (May 2008). "Endocytic downregulation of ErbB receptors: mechanisms and relevance in cancer". Histochemistry and Cell Biology. 129 (5): 563–578. doi:10.1007/s00418-008-0401-3. ISSN 0948-6143. PMC 2323030. PMID 18288481.
42. ^ Li, Xin; Huang, Yao; Jiang, Jing; Frank, Stuart J. (2008-11-01). "ERK-dependent threonine phosphorylation of EGF receptor modulates receptor downregulation and signaling". Cellular Signalling. 20 (11): 2145–2155. doi:10.1016/j.cellsig.2008.08.006. ISSN 0898-6568. PMC 2613789. PMID 18762250.
43. ^ Schwartz, Alan L. (December 1995). "Receptor Cell Biology: Receptor-Mediated Endocytosis". Pediatric Research. 38 (6): 835–843. doi:10.1203/00006450-199512000-00003. ISSN 1530-0447. PMID 8618782.
44. ^ Dinasarapu AR, Saunders B, Ozerlat I, Azam K, Subramaniam S (June 2011). "Signaling gateway molecule pages--a data model perspective". Bioinformatics. 27 (12): 1736–8. doi:10.1093/bioinformatics/btr190. PMC 3106186. PMID 21505029.
45. ^ Reece JB (Sep 27, 2010). Campbell Biology (9th ed.). Benjamin Cummings. p. 215. ISBN 978-0-321-55823-7.
46. ^ Mukamolova GV, Kaprelyants AS, Young DI, Young M, Kell DB (July 1998). "A bacterial cytokine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (15): 8916–21. Bibcode:1998PNAS...95.8916M. doi:10.1073/pnas.95.15.8916. PMC 21177. PMID 9671779.
47. ^ Jump up to:^a b Miller MB, Bassler BL (1 October 2001). "Quorum sensing in bacteria". Annual Review of Microbiology. 55 (1): 165–99. doi:10.1146/annurev.micro.55.1.165. PMID 11544353.
48. ^ Kaper JB, Sperandio V (June 2005). "Bacterial cell-to-cell signaling in the gastrointestinal tract". Infection and Immunity. 73 (6): 3197–209. doi:10.1128/IAI.73.6.3197-3209.2005. PMC 1111840. PMID 15908344.
49. ^ Camilli A, Bassler BL (February 2006). "Bacterial small-molecule signaling pathways". Science. 311 (5764): 1113–6. Bibcode:2006Sci...311.1113C. doi:10.1126/science.1121357. PMC 2776824. PMID 16497924.
50. ^ Stoka AM (June 1999). "Phylogeny and evolution of chemical communication: an endocrine approach". Journal of Molecular Endocrinology. 22 (3): 207–25. doi:10.1677/jme.0.0220207. PMID 10343281.
51. ^ Blango MG, Mulvey MA (April 2009). "Bacterial landlines: contact-dependent signaling in bacterial populations". Current Opinion in Microbiology. 12 (2): 177–81. doi:10.1016/j.mib.2009.01.011. PMC 2668724. PMID 19246237.
52. ^ Tirindelli R, Dibattista M, Pifferi S, Menini A (July 2009). "From pheromones to behavior". Physiological Reviews. 89 (3): 921–56. CiteSeerX 10.1.1.460.5566. doi:10.1152/physrev.00037.2008. PMID 19584317.
53. ^ Jump up to:^a b Cell biology/Pollard et al,
54. ^ Jump up to:^a b The Cell/ G.M. Cooper
55. ^ Cooper GM (2000). "Functions of Cell Surface Receptors.". The Cell: A Molecular Approach (2nd ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates.
56. ^ Ferrell JE, Machleder EM (May 1998). "The biochemical basis of an all-or-none cell fate switch in Xenopus oocytes". Science. 280 (5365): 895–8. Bibcode:1998Sci...280..895F. doi:10.1126/science.280.5365.895. PMID 9572732.
57. ^ Slavov N, Carey J, Linse S (April 2013). "Calmodulin transduces Ca2+ oscillations into differential regulation of its target proteins". ACS Chemical Neuroscience. 4 (4): 601–12. doi:10.1021/cn300218d. PMC 3629746. PMID 23384199.
58. ^ Slavov N (January 2020). "Unpicking the proteome in single cells". Science. 367 (6477): 512–513. Bibcode:2020Sci...367..512S. doi:10.1126/science.aaz6695. PMC 7029782. PMID 32001644.
59. ^ Greenwald I (June 1998). "LIN-12/Notch signaling: lessons from worms and flies". Genes & Development. 12 (12): 1751–62. doi:10.1101/gad.12.12.1751. PMID 9637676.