Lipid Sinyallemesi

Anahtar Kelimeler:

• Lipit
• Sinyalleşme
• Haberleşme
• Hücre
• Moleküler Hücre Biyolojisi

Lipid sinyallemesi, geniş anlamda, bir protein hedefi (reseptör, kinaz veya fosfataz gibi) ile bağlanan ve bu lipitlerin belirli hücresel tepkiler üzerindeki etkilerini yönlendiren herhangi bir biyolojik hücresel sinyal olayını ifade eder. Lipid sinyallemesinin, diğer klasik sinyal paradigmalardan (örneğin monoamin nörotransmisyonu) niteliksel olarak farklı olduğu düşünülmektedir, çünkü lipidler zarlar boyunca serbestçe yayılabilir (bkz. osmoz). Bunun bir sonucu olarak, lipid haberciler serbest bırakılmadan önce veziküllerde depolanamaz ve genellikle hedef etki bölgelerinde "ihtiyaç duyulduğunda" biyosentezlenir. Bu nedenle, birçok lipid sinyalleme molekülü çözeltide serbestçe dolaşamaz; bunun yerine, serumda özel taşıyıcı proteinlere bağlı olarak bulunur.

Sfingolipid İkincil Habercileri

Seramid

Seramid (Cer), sfingomiyelinaz (SMaz) enzimleri tarafından sfingomiyelinin (SM) parçalanmasıyla üretilebilir. Bu enzimler, sfingozin omurgasından fosfokolin grubunu hidrolize eder. Alternatif olarak, bu sfingozin türevli lipid (sfingolipid), serin palmitoil transferaz (SPT) ve seramid sentaz enzimleri tarafından de novo (sıfırdan) sentezlenebilir. Bu süreçler endoplazmik retikulum (ER) gibi organellerde ve muhtemelen mitokondriye bağlı zar bölgeleri (MAM'lar) ile çekirdek çevresindeki zar bölgelerinde gerçekleşir. Metabolik bir merkezde bulunan seramid, diğer sfingolipidlerin oluşumuna yol açar ve C1 hidroksil (-OH) grubu başlıca modifikasyon bölgesidir.

Seramide bir şeker grubu eklenerek (glikozilasyon) glukosil veya galaktosil seramid sentaz enzimleri aracılığıyla glikosfingolipidler oluşturulabilir [1]. Seramid ayrıca, seramidaz adı verilen enzimler tarafından parçalanarak sfingozin oluşumuna yol açabilir [2][3]. Ek olarak, seramid kinaz enzimi tarafından seramide bir fosfat grubu bağlanabilir (fosforilasyon) [4]. Seramidden sfingomiyelin yeniden sentezlenmesi de mümkündür; bu süreç, sfingomiyelin sentaz enzimi aracılığıyla fosfatidilkolinden (PC) bir fosfokolin baş grubunun alınmasını gerektirir [5]. Bu süreç sonucunda, PC'den diasilgliserol (DAG) oluşur [kaynak gerekli].

Seramid, iki hidrofobik ("suyu sevmeyen") zincir ve nötr bir baş grup içerir. Sonuç olarak, suda çözünürlüğü sınırlıdır ve sentezlendiği organel içinde kalır. Ayrıca, hidrofobik yapısı nedeniyle, seramid membranlar arasında kolayca yer değiştirebilir. Bu özellik, membran modellerinde ve eritrositlerden (alyuvarlar) elde edilen zar çalışmaları ile doğrulanmıştır [6]. Bununla birlikte, seramid diğer lipidlerle etkileşime girerek daha büyük mikrodomänler oluşturabilir ve bu durum seramid hareketliliğini kısıtlayabilir. Bu kısıtlama, seramidin sinyal iletim fonksiyonları üzerinde büyük etkilere sahip olabilir. Örneğin, asidik sfingomiyelinaz enzimi tarafından zarın dış yüzeyinde üretilen seramidin, nötr sfingomiyelinaz enzimi tarafından zarın iç yüzeyinde üretilen seramide kıyasla farklı roller oynadığı bilinmektedir [7].

Seramid, hücresel stres yanıtlarını düzenler ve programlanmış hücre ölümü (apoptoz) [8] ve hücresel yaşlanma (senesens) [9] gibi olaylarda kritik bir rol oynar. Birçok araştırma, seramidin doğrudan hedef aldığı proteinleri belirlemeye odaklanmıştır. Seramid, protein fosfataz 1 ve 2A (PP1 ve PP2A) gibi seramid ile aktive olan Ser-Thr fosfatazlar (CAPP'ler) ile etkileşime girer; bu durum in vitro (hücre dışı ortamda) yapılan çalışmalarla gösterilmiştir [10]. Hücrelerde yapılan çalışmalar, tümör nekroz faktörü-alfa (TNFα) ve palmitat gibi seramid indükleyici ajanların, retinoblastom (RB) gen ürünü ve protein kinaz B ve C α (PKB ve PKCα) enzimlerinin seramid bağımlı defosforilasyonunu tetiklediğini göstermektedir [11][12]. Ayrıca, seramidin Ras baskılayıcı kinaz (KSR) [13], PKCζ [14][15] ve katepsin D [16] aktivasyonunda rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Katepsin D'nin, lizozomlarda oluşan seramid için birincil hedef olduğu düşünülmektedir; bu nedenle, lizozomal asidik sfingomiyelinaz enzimleri, mitokondriyal apoptoz yolaklarında önemli bileşenlerdir. Seramidin PKCζ aktivasyonunu tetiklediği ve bunun AKT inhibisyonu, hücre zar potansiyelinin düzenlenmesi ve apoptoz destekleyici sinyal yolaklarında rol oynadığı gösterilmiştir [17].

Daunorubisin ve etoposid gibi kemoterapötik ajanların, memeli hücrelerinde yapılan çalışmalarda de novo seramid sentezini artırdığı gösterilmiştir [18][19]. Benzer şekilde, belirli B lenfosit reseptör uyarıcıları gibi apoptoz indükleyicileri de seramid üretimini artırmaktadır [20]. Palmitatın seramid sentezi üzerindeki düzenleyici rolü, diyabet ve metabolik sendromda kritik bir faktör olarak öne çıkmaktadır. Deneysel kanıtlar, palmitat eklenmesiyle seramid seviyelerinde önemli bir artış olduğunu göstermektedir. Seramid birikimi, PP2A aktivasyonuna ve dolayısıyla AKT'nin defosforilasyonu ve inaktivasyonuna yol açar [21]. AKT, metabolik kontrol ve insülin sinyal iletimi açısından önemli bir düzenleyicidir. Bunun sonucunda, glukoza karşı insülin yanıtında önemli bir azalma ve pankreasta insülin üreten Langerhans adacıklarının ölümü gözlemlenmiştir [22]. Seramid sentezinin farmakolojik ajanlar veya genetik mühendislik teknikleriyle inhibe edilmesi, yağ asitleri, glukokortikoidler veya obezite kaynaklı insülin direncini önlemiştir [23].

Çeşitli stres faktörleri (ultraviyole (UV) ışınları, iyonize radyasyon, ölüm reseptörlerinin bağlanması ve platin bazlı kemoterapötik ajanlar, histon deasetilaz inhibitörleri ve paklitaksel gibi ilaçlar) uygulandığında, asidik sfingomiyelinaz (SMaz) aktivitesinde bir artış gözlemlenmiştir [24]. Bazı çalışmalarda, SMaz aktivasyonu plazma zarına taşınmasını ve seramid oluşumunu tetiklemiştir [24].

Seramid transfer proteini (CERT), seramidi ER’den Golgi’ye taşıyarak sfingomiyelin sentezini sağlar [25]. CERT'in fosfatidilinositol fosfatlarına bağlandığı bilinmektedir, bu durum fosforilasyon aracılığıyla düzenlenme potansiyeline işaret etmektedir. Bu adım, protein kinazlar, fosfatazlar ve inositol lipid metabolik yolları tarafından enzimatik olarak kontrol edilebilir [26]. Günümüzde, seramid metabolizmasına doğrudan etki eden en az 26 farklı enzim tespit edilmiştir ve bunlar farklı hücresel lokalizasyonlara sahiptir. Seramid seviyelerinin düzenlenmesi, belirli organellerde farklı mekanizmalarla belirli zamanlarda bu enzimler tarafından gerçekleştirilebilir [27].

Sfingozin

Sfingozin (Sph), lizozomda seramidaz (CDase) enzimlerinin seramid üzerinde etkisiyle oluşur. Sph ayrıca nötr CDase enzimi tarafından plazma zarının ekstraselüler (dış yaprakçık) tarafında da üretilebilir. Daha sonra ya tekrar seramide geri dönüştürülür ya da sfingozin kinaz enzimlerinden biri olan SK1 ve SK2 tarafından fosforile edilir [28].

Oluşan sfingozin-1-fosfat (S1P), hücre içindeki belirli S1P fosfataz enzimleri tarafından endoplazmik retikulumda (ER) defosforile edilerek tekrar sfingozine dönüştürülebilir. Buradan geri kazanılan Sph yeniden seramide dönüştürülür [29]. Sfingozin, tek zincirli bir lipiddir (genellikle 18 karbon uzunluğunda) ve bu, onun suda yeterli derecede çözünmesini sağlar. Bu durum, onun zarlar arasında hareket etmesini ve bir zar boyunca "flip-flop" yapmasını açıklar. Fizyolojik pH’ta yapılan tahminler, sfingozinin yaklaşık %70'inin zar içinde, geri kalan %30'unun ise suda çözünebilir halde kaldığını göstermektedir [30].

Oluşan Sph, hücre içi sıvıda (sitoplazma) yeterli çözünürlüğe sahiptir. Böylece, lizozomdan çıkıp ER’ye taşınmak için proteinler veya veziküller gibi membranla çevrili kesecikler aracılığıyla taşınmasına gerek yoktur. Ancak, pozitif yükü nedeniyle lizozomlarda birikme eğilimindedir. Lizozom yakınlarında veya içinde bulunan SK1’in rolünün, sfingozini fosforilasyon yoluyla "tuzaklamak" olduğu öne sürülmüştür [31].

Sfingozin yüzey aktif (deterjan benzeri) bir aktivite gösterdiğinden, hücre içindeki en düşük seviyelerde bulunan sfingolipidler arasındadır [31]. Düşük seviyelerde bulunması ve hücrelerin büyüme faktörleri (örneğin trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)) tarafından aktive edilen seramidaz enzimi sayesinde artış göstermesi, onun bir ikinci haberci olarak işlev gördüğünü düşündürmektedir. Yapılan çalışmalar, yeni üretilen seramidin yalnızca %3 ila %10’unun hidrolize edilmesinin sfingozin seviyelerini iki katına çıkarabileceğini göstermiştir [31].

HL60 hücrelerine (bir lösemi hücre hattı) bitki kaynaklı bir organik bileşik olan forbol ester ile muamele edildiğinde, sfingozin seviyeleri üç kat artmış ve bu hücreler makrofajlara farklılaşmıştır. Aynı hücrelerin dışarıdan verilen sfingozin ile muamele edilmesi apoptoza neden olmuştur. Sfingozine bağımlı protein kinaz 1 (SDK1) olarak da bilinen belirli bir protein kinaz, yalnızca sfingozin varlığında 14-3-3 proteinini fosforile etmektedir [32].

Sfingozinin, protein kinaz H homoloğu (PKH) ve maya protein kinazı (YPK) gibi protein hedefleriyle etkileşime girdiği de bilinmektedir. Bu hedefler, sfingozinin ve ilgili sfingoid bazlarının aktin iskeleti, endositoz, hücre döngüsü ve apoptozu düzenleyen etkilerini iletmektedir [33]. Ancak, sfingozinin ikinci haberci rolü henüz kesin olarak kanıtlanmamıştır [34].

---

Sfingozin-1-Fosfat (S1P)

Sfingozin-1-fosfat (S1P), sfingozin gibi tek bir hidrofobik zincire sahiptir ve zarlar arasında hareket edebilecek kadar çözünebilirdir. S1P, sfingozin kinaz (SK) tarafından sfingozinin fosforilasyonu ile oluşur. Ürün olan fosfat grubu, S1P fosfataz enzimleri tarafından sfingozine geri döndürülerek defosforile edilebilir veya S1P, S1P liyaz enzimleri tarafından etanolamin fosfat ve hekzadesenal bileşiklerine parçalanabilir [35]. Sfingozin gibi, ikinci haberci işlevi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır [34].

Bununla birlikte, S1P’nin hücre hayatta kalması, hücre göçü ve iltihaplanma süreçlerinde önemli bir rol oynadığına dair güçlü kanıtlar vardır. Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi büyüme faktörleri, SK enzimlerinin oluşumunu teşvik ederek S1P seviyelerinin artmasına neden olur. S1P üretimini artıran diğer faktörler arasında tümör nekroz faktörü α (TNFα), interlökin-1 (IL-1) gibi sitokinler, hücresel oksijen eksikliği (hipoksi), oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinler (oxLDL) ve çeşitli bağışıklık kompleksleri bulunur [31].

S1P'nin muhtemelen plazma zarının iç yaprakçığında TNFα ve diğer agonistler tarafından uyarılan reseptör aktivitesi sonucu oluştuğu düşünülmektedir [36][37]. Hücre içindeki düşük nanomolar konsantrasyonda bulunan S1P, düşük seviyelerini algılayabilecek yüksek afiniteye sahip reseptörlerle etkileşime girmek zorundadır. Şimdiye kadar bilinen tek S1P reseptörleri, yüksek afiniteye sahip G proteinine bağlı reseptörler (GPCR) olup S1P reseptörleri (S1PR) olarak adlandırılmaktadır. S1P, S1PR’ler ile etkileşime girerek tipik GPCR sinyal yollarını başlatabilmek için plazma zarının dış yaprakçığına ulaşmalıdır [38][39].

Ancak, S1P'nin sahip olduğu zitteriyonik (hem pozitif hem negatif yük taşıyan) baş grubu nedeniyle kendiliğinden flip-flop yapması olası değildir. Bu zorluğu aşmak için ATP bağlayan kaset (ABC) taşıyıcısı C1 (ABCC1), S1P için bir "çıkış kapısı" işlevi görmektedir [40]. Öte yandan, kistik fibroz transmembran düzenleyici (CFTR), S1P’nin hücre içine girişini sağlayan mekanizma olarak görev yapmaktadır [41]. Hücre içindeki düşük konsantrasyonunun aksine, S1P serumda yüksek nanomolar seviyelerde bulunur ve albümin ve lipoproteinlere bağlanır [42]. Hücre içinde, S1P’nin S1PR’lerden bağımsız olarak kalsiyum salınımını tetikleyebildiği görülmüştür, ancak bu mekanizma henüz bilinmemektedir. Günümüze kadar, S1P’nin hücre içindeki moleküler hedefleri hala tanımlanamamıştır [31].

SK1-S1P yolu, sitokinlerin etkileriyle bağlantılı olarak kapsamlı şekilde incelenmiştir ve TNFα ile IL-1'in etkilerinin inflamasyonu desteklediği bilinmektedir. Çalışmalar, S1P liyaz ve S1P fosfataz gibi temel enzimlerin susturulmasının, S1P seviyelerinin artmasına paralel olarak prostaglandin üretimini de artırdığını göstermektedir [37].

Endotel ve düz kas hücrelerinde yapılan araştırmalar, S1P’nin endotel hücre büyümesi ve hareketinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir [43]. Sfingozin analoğu FTY270 ile yapılan çalışmalar, onun S1P reseptörlerini etkileyen güçlü bir bileşik olduğunu ortaya koymuştur. FTY270, klinik testlerde bağışıklık sistemini modüle eden bir ajan olarak, özellikle multipl skleroz tedavisinde etkili olduğu doğrulanmıştır [44]. Bu, S1P’nin lenfosit fonksiyonu ve bağışıklık düzenlenmesindeki önemini vurgulamaktadır.

S1P üzerine yapılan çalışmalar, kanser, artrit, inflamasyon, diyabet, bağışıklık sistemi fonksiyonları ve nörodejeneratif hastalıkları daha iyi anlamak için kullanılmaktadır [31].

Glukosilseramid (Glucosylceramide)

Glukosilseramidler (GluCer), hücrelerde en yaygın bulunan glikosfingolipidlerdir ve 200’den fazla bilinen glikosfingolipidin oluşumu için öncül görevi görürler. GluCer, Golgi aygıtında glukosilseramid sentaz (GCS) enzimleri tarafından seramidin glikozillenmesi ile veya kompleks glikosfingolipidlerin (GSL) spesifik hidrolaz enzimleri aracılığıyla yıkılmasıyla oluşur. Daha sonra, bazı β-glukosidazlar bu lipitleri hidrolize ederek seramidi yeniden oluşturur [45][46]. GluCer’in Golgi’nin iç tabakasında sentezlendiği düşünülmektedir. Araştırmalar, GluCer'in Golgi'nin iç kısmına dönmesi veya kompleks GSL'lerin sentezlendiği bölgeye transfer olması gerektiğini göstermektedir. GSL sentez bölgesine taşınma, dört fosfat adaptör proteini 2 (FAPP2) adı verilen bir taşıma proteini yardımıyla gerçekleşirken, Golgi’nin içine doğru hareketi ABC taşıyıcı P-glikoprotein (çoklu ilaç direnci 1 taşıyıcısı, MDR1) tarafından sağlanmaktadır [47].

GluCer, Golgi sonrası hücresel taşımada ve özellikle kemoterapötik ajanlara karşı ilaç direncinde rol oynar [48][49]. Örneğin, bir çalışma, hücresel ilaç direnci ile GluCer metabolizmasındaki değişiklikler arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir [50].

Biyolojik zarların yapı taşları olarak görev yapmalarının yanı sıra, glikosfingolipidler uzun süredir hücre büyümesi, farklılaşma ve tümör oluşumuna katılımları nedeniyle ilgi odağı olmuştur [31]. Seramidden GluCer üretiminin nöronların veya beyin hücrelerinin büyümesinde önemli olduğu bulunmuştur [51]. Öte yandan, GluCer sentazın farmakolojik olarak inhibe edilmesi, insülin direncini önlemek için bir teknik olarak düşünülmektedir [52].

---

Seramid-1-Fosfat (Ceramide-1-Phosphate, C1P)

Seramid-1-fosfat (C1P), seramid kinaz (CK) enzimlerinin seramid üzerine etkisiyle oluşur. C1P, nötr pH'da iyonik yüke sahiptir ve iki hidrofobik zincir içerdiğinden sulu ortamda nispeten çözünmezdir. Bu nedenle, C1P oluştuğu organelde kalır ve zar çift katmanları boyunca kendiliğinden hareket etmesi olası değildir [31].

C1P, fosfolipaz A2'yi aktive eder ve CK ile birlikte, interlökin-1β (IL-1β) adlı bir protein ve kalsiyum iyonlarını (Ca2+) zar boyunca taşıyan lipit çözünür bir molekül olan kalsiyum iyonoforuna yanıt olarak hücrelerde serbest araşidonik asit salınımının bir mediyatörü olarak işlev görür [53]. Daha önce yapılan araştırmalar, C1P’nin fibroblastlarda hücre bölünmesini teşvik ettiğini (mitojenik etki), dokulardaki beyaz kan hücrelerinde (makrofajlar) asidik sfingomiyelinazı inhibe ederek apoptozu engellediğini [54] ve tiroid hücrelerinde hücre içi serbest kalsiyum konsantrasyonlarını artırdığını göstermiştir [55]. Ayrıca C1P, veziküler taşıma, hücre hayatta kalımı, fagositoz ("hücre yeme") ve makrofaj degranülasyonunda önemli roller üstlenir [56][57].

---

Fosfatidilinozitol Bifosfat (PIP2) Lipit Agonisti

PIP2 doğrudan iyon kanallarına bağlanarak onların aktivitesini düzenler. PIP2’nin, içe doğru düzeltilmiş potasyum kanallarını (Kir) doğrudan agonize ettiği gösterilmiştir [58]. Bu bağlamda, sağlam PIP2 sinyalleri, nörotransmitter benzeri bir ligand olarak hareket eder [59]. PIP2’nin birçok iyon kanalıyla etkileşime girdiği bilinmektedir ve bu, onun ikinci habercilere bağlı sinyalizasyon mekanizmalarından bağımsız olarak önemli bir sinyal iletim rolü olduğunu düşündürmektedir.

---

Fosfatidilinozitol Bifosfat (PIP2) İkinci Habercileri

Genel bir ikinci haberci sistem mekanizması dört aşamaya ayrılabilir:

1. Agonist, zar ile ilişkili bir reseptörü aktive eder.
2. Aktive olan G-proteini birincil efektörü üretir.
3. Birincil efektör, ikinci haberci sentezini uyarır.
4. İkinci haberci belirli bir hücresel süreci başlatır.

PIP2 haberci sistemi için G-protein bağlı reseptörler, iki efektör üretir: fosfolipaz C (PLC) ve fosfoinozitid 3-kinaz (PI3K). PLC, inositol trifosfat (IP3) ve diasilgliserol (DAG) adlı iki farklı ikinci haberci üretir.

IP3, sitoplazmaya serbestçe yayılabilen bir moleküldür. Endoplazmik retikulum (ER) zarında bulunan IP3 reseptörüne (IP3R) bağlanarak ER’den sitoplazmaya Ca2+ salınımını tetikler. Özellikle kan damarlarında, IP3 kaynaklı Ca2+ artışı nitrik oksit salınımına neden olur ve bu da düz kas dokusunda gevşemeye yol açar [34].

DAG ise membrana bağlı kalır ve protein kinaz C (PKC) ailesinin üyelerini aktive eder [60][61].

---

G-Protein Bağlı Reseptörlerin Aktivatörleri

• Liso-fosfatidik asit (LPA): LPA, fosfolipaz A2'nin fosfatidik asit üzerindeki etkisiyle oluşur ve G-protein bağlı reseptörler LPA1, LPA2 ve LPA3'e bağlanır.
• Sfingozin-1-fosfat (S1P): S1P, iltihaplanma bölgelerinde yüksek konsantrasyonlarda salgılanır ve beş farklı yüksek afiniteli G-protein bağlı reseptörü (S1P1 - S1P5) aracılığıyla etkilerini gösterir.
• Trombosit aktive edici faktör (PAF): PAF, inflamasyon, anafilaksi ve trombosit agregasyonunu tetikleyen güçlü bir faktördür ve PAF reseptörü (PAFR) aracılığıyla sinyal iletir.

---

İkincil Haberci Sistemlerinin Şematik Gösterimi
Şekil, Barbraham Enstitüsü'nden Mike Berridge tarafından uyarlanmıştır.

Endokannabinoidler

Endojen kannabinoidler, kannabinoid reseptörlerini aktive eden lipidlerdir. İlk keşfedilen lipid olan anandamid, CB1 ve CB2 reseptörlerine bağlanır. Bir diğer endokannabinoid olan 2-arakidonoylgliserol (2-AG) ise fosfolipaz C tarafından üretilir ve aynı reseptörlere bağlanır. Bu bileşiklerin yükseltilmesi analjezik, anti-inflamatuar ve hücre koruyucu etkilere neden olabilir.

---

Prostaglandinler ve Diğer Lipit Türevleri

• Prostaglandinler, araşidonik asidin siklooksijenaz enzimleri tarafından oksitlenmesiyle oluşur.
• FAHFA'lar (Yağ asidi esterleri), adipöz dokuda üretilerek glukoz toleransını iyileştirir ve inflamasyonu azaltır.
• Retinol türevleri, görme sürecinde kritik rol oynar ve rodopsin proteiniyle etkileşime girerek fototransdüksiyonu başlatır.

Nükleer Reseptör Aktivatörleri

Steroid Hormonları

Bu büyük ve çeşitli steroid sınıfı, izoprenoidlerden biyosentezlenir ve yapısal olarak kolesterole benzer. Memelilerdeki steroid hormonlar, bağlandıkları reseptörlere göre beş gruba ayrılabilir: glukokortikoidler, mineralokortikoidler, androjenler, östrojenler ve progestojenler.

Retinoik Asit

Retinol (Vitamin A), metabolize edilerek retinoik asit haline gelebilir. Retinoik asit, RAR (Retinoik Asit Reseptörü) gibi nükleer reseptörleri aktive ederek hücre farklılaşması ve proliferasyonunu düzenler. Bu süreç özellikle embriyonik gelişim sırasında kritik bir rol oynar[65].

Prostaglandinler

Prostaglandin sinyal iletiminin büyük bir kısmı G-protein kenetli reseptörler (GPCRs) aracılığıyla gerçekleşir (yukarıdaki bölüme bakınız). Ancak, bazı prostaglandinler, PPAR (Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptörleri) ailesine ait nükleer reseptörleri aktive edebilir. 

Kaynaklar

1.  Raas-Rothschild, A.; Pankova-Kholmyansky, I.; Kacher, Y.; Futerman, A. H. (2004). "Glycosphingolipidoses: beyond the enzymatic defect". Glycoconj. J. 21 (6): 295–304. doi:10.1023/B:GLYC.0000046272.38480.ef. PMID 15514478. S2CID 19898617.
2. ^ Xu, R.; et al. (2006). "Golgi alkaline ceramidase regulates cell proliferation and survival by controlling levels of sphingosine and S1P". FASEB J. 20 (11): 1813–1825. doi:10.1096/fj.05-5689com. PMID 16940153. S2CID 20973940.
3. ^ Galadari, S.; et al. (2006). "Identification of a novel amidase motif in neutral ceramidase". Biochem. J. 393 (Pt 3): 687–695. doi:10.1042/BJ20050682. PMC 1360721. PMID 16229686.
4. ^ Wijesinghe DS, et al. (2005). "Substrate specificity of human ceramide kinase". J. Lipid Res. 46 (12): 2706–2716. doi:10.1194/jlr.M500313-JLR200. PMID 16170208.
5. ^ Tafesse, F. G.; Ternes, P.; Holthuis, J. C. (2006). "The multigenic sphingomyelin synthase family". J. Biol. Chem. 281 (40): 29421–29425. doi:10.1074/jbc.R600021200. PMID 16905542.
6. ^ Lopez-Montero, I.; et al. (2005). "Rapid transbilayer movement of ceramides in phospholipid vesicles and in human erythrocytes". J. Biol. Chem. 280 (27): 25811–25819. doi:10.1074/jbc.M412052200. PMID 15883154.
7. ^ Marchesini, N.; Hannun, Y. A. (2004). "Acid and neutral sphingomyelinases: roles and mechanisms of regulation". Biochem. Cell Biol. 82 (1): 27–44. doi:10.1139/o03-091. PMID 15052326.
8. ^ Obeid, L. M., Linardic, C. M., Karolak, L. A. & Hannun, Y. A. (1993) Programmed cell death induced by ceramide. Science. 259, 1769–1771 .
9. ^ Venable, M. E.; Lee, J. Y.; Smyth, M. J.; Bielawska, A.; Obeid, L. M. (1995). "Role of ceramide in cellular senescence". J. Biol. Chem. 270 (51): 30701–30708. doi:10.1074/jbc.270.51.30701. PMID 8530509.
10. ^ Chalfant, C. E.; Szulc, Z.; Roddy, P.; Bielawska, A.; Hannun, Y. A. (2004). "The structural requirements for ceramide activation of serine–threonine protein phosphatases". J. Lipid Res. 45 (3): 496–506. doi:10.1194/jlr.M300347-JLR200. PMID 14657198.
11. ^ Dbaibo, G.; et al. (1995). "Rb as a downstream target for a ceramide-dependent pathway of growth arrest". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (5): 1347–1351. doi:10.1073/pnas.92.5.1347. PMC 42516. PMID 7877980.
12. ^ Lee, J. Y.; Hannun, Y. A.; Obeid, L. M. (1996). "Ceramide inactivates cellular protein kinase Cα". J. Biol. Chem. 271 (22): 13169–13174. doi:10.1074/jbc.271.22.13169. PMID 8662781.
13. ^ Zhang YH, et al. (1997). "Kinase suppressor of Ras is ceramide-activated protein kinase". Cell. 89 (1): 63–72. doi:10.1016/S0092-8674(00)80183-X. PMID 9094715.
14. ^ Mόller, G.; et al. (1995). "PKCζ is a molecular switch in signal transduction of TNF-α, bifunctionally regulated by ceramide and arachidonic acid". EMBO J. 14 (9): 1961–1969. doi:10.1002/j.1460-2075.1995.tb07188.x. PMC 398295. PMID 7744003.
15. ^ Bourbon, N. A.; Sandirasegarane, L.; Kester, M. (2002). "Ceramide-induced inhibition of Akt is mediated through protein kinase Cζ: implications for growth arrest". J. Biol. Chem. 277 (5): 3286–3292. doi:10.1074/jbc.M110541200. PMID 11723139.
16. ^ Heinrich, M.; et al. (2004). "Cathepsin D links TNF-induced acid sphingomyelinase to Bid-mediated caspase-9 and -3 activation". Cell Death Differ. 11 (5): 550–563. doi:10.1038/sj.cdd.4401382. PMID 14739942.
17. ^ Wang, G.; et al. (2005). "Direct binding to ceramide activates protein kinase Cζ before the formation of a pro-apoptotic complex with PAR-4 in differentiating stem cells". J. Biol. Chem. 280 (28): 26415–26424. doi:10.1074/jbc.M501492200. PMID 15901738.
18. ^ Bose, R.; et al. (1995). "Ceramide synthase mediates daunorubicin-induced apoptosis: an alternative mechanism for generating death signals". Cell. 82 (3): 405–414. doi:10.1016/0092-8674(95)90429-8. PMID 7634330.
19. ^ Perry DK, et al. (2000). "Serine palmitoyltransferase regulates de novo ceramide generation during etoposide-induced apoptosis". J. Biol. Chem. 275 (12): 9078–9084. doi:10.1074/jbc.275.12.9078. PMID 10722759.
20. ^ Kroesen BJ, et al. (2003). "BcR-induced apoptosis involves differential regulation of C16 and C24-ceramide formation and sphingolipid-dependent activation of the proteasome". J. Biol. Chem. 278 (17): 14723–14731. doi:10.1074/jbc.M210756200. PMID 12578840.
21. ^ Zhou, H. L.; Summers, S. K.; Birnbaum, M. J.; Pittman, R. N. (1998). "Inhibition of Akt kinase by cell-permeable ceramide and its implications for ceramide-induced apoptosis". J. Biol. Chem. 273 (26): 16568–16575. doi:10.1074/jbc.273.26.16568. PMID 9632728.
22. ^ Unger, R. H. (2003). "Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome". Endocrinology. 144 (12): 5159–5165. doi:10.1210/en.2003-0870. PMID 12960011.
23. ^ Holland WL, et al. (2007). "Inhibition of ceramide synthesis ameliorates glucocorticoid-, saturated-fat-, and obesity-induced insulin resistance". Cell Metab. 5 (3): 167–179. doi:10.1016/j.cmet.2007.01.002. PMID 17339025.
24. ^ Jump up to:^a b Rotolo JA, et al. (2005). "Caspase-dependent and independent activation of acid sphingomyelinase signaling". J. Biol. Chem. 280 (28): 26425–26434. doi:10.1074/jbc.M414569200. PMID 15849201.
25. ^ Hanada, K.; et al. (2003). "Molecular machinery for non-vesicular trafficking of ceramide". Nature. 426 (6968): 803–809. Bibcode:2003Natur.426..803H. doi:10.1038/nature02188. PMID 14685229. S2CID 4406741.
26. ^ Fugmann, T.; et al. (2007). "Regulation of secretory transport by protein kinase D-mediated phosphorylation of the ceramide transfer protein". J. Cell Biol. 178 (1): 15–22. doi:10.1083/jcb.200612017. PMC 2064413. PMID 17591919.
27. ^ Hannun, Y.A.; Obeid, L.M. (2008). "Principles of bioactive lipid signalling: lessons from Sphingolipids". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (2): 139–150. doi:10.1038/nrm2329. PMID 18216770. S2CID 8692993.
28. ^ Hait, N. C.; Oskeritzian, C. A.; Paugh, S. W.; Milstien, S.; Spiegel, S. (2006). "Sphingosine kinases, sphingosine 1 phosphate, apoptosis and diseases". Biochim. Biophys. Acta. 1758 (12): 2016–2026. doi:10.1016/j.bbamem.2006.08.007. PMID 16996023.
29. ^ Johnson KR, et al. (2003). "Role of human sphingosine-1-phosphate phosphatase 1 in the regulation of intra- and extracellular sphingosine-1-phosphate levels and cell viability". J. Biol. Chem. 278 (36): 34541–34547. doi:10.1074/jbc.M301741200. PMID 12815058.
30. ^ Khan WA, et al. (1991). "Use of d-erythro-sphingosine as a pharmacologic inhibitor of protein kinase C in human platelets". Biochem. J. 278 (2): 387–392. doi:10.1042/bj2780387. PMC 1151354. PMID 1898331.
31. ^ Jump up to:^{a b c d e f g h} Hannun and Obeid (2008)
32. ^ Hamaguchi, A.; et al. (2003). "A sphingosine-dependent protein kinase that specifically phosphorylates 14-3-3 (SDK1) is identified as the kinase domain of PKC: a preliminary note. Biochemical and". Biophys. Res. Comm. 307 (3): 589–594. doi:10.1016/S0006-291X(03)01070-2. PMID 12893264.
33. ^ Smith, E. R.; Merrill, A. H.; Obeid, L. M.; Hannun, Y. A. (2000). "Effects of Sphingosine and Other Sphingolipids on Protein Kinase C". Sphingolipid Metabolism and Cell Signaling, Part B. Methods in Enzymology. Vol. 312. pp. 361–373. doi:10.1016/S0076-6879(00)12921-0. ISBN 9780121822132. PMID 11070884.
34. ^ Jump up to:^a b c d Prokazova, N.; et al. (2007). "Lipid second messengers and cell signaling in vascular wall". Biochemistry (Moscow). 72 (8): 797–808. doi:10.1134/S0006297907080019. PMID 17922637. S2CID 10765956.
35. ^ Bandhuvula, P.; Saba, J. D. (2007). "Sphingosine-1-phosphate lyase in immunity and cancer: silencing the siren". Trends Mol. Med. 13 (5): 210–217. doi:10.1016/j.molmed.2007.03.005. PMID 17416206.
36. ^ Xia, P.; et al. (1998). "Tumor necrosis factor-α induces adhesion molecule expression through the sphingosine kinase pathway". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95 (24): 14196–14201. Bibcode:1998PNAS...9514196X. doi:10.1073/pnas.95.24.14196. PMC 24350. PMID 9826677.
37. ^ Jump up to:^a b Pettus BJ, et al. (2003). "The sphingosine kinase 1/sphingosine-1-phosphate pathway mediates COX-2 induction and PGE2 production in response to TNF-α". FASEB J. 17 (11): 1411–1421. doi:10.1096/fj.02-1038com. PMID 12890694. S2CID 8966010.
38. ^ Hla, T.; Lee, M. J.; Ancellin, N.; Paik, J. H.; Kluk, M. J. (2001). "Lysophospholipids — receptor revelations". Science. 294 (5548): 1875–1878. Bibcode:2001Sci...294.1875H. doi:10.1126/science.1065323. PMID 11729304. S2CID 46727063.
39. ^ Taha, T. A.; Argraves, K. M.; Obeid, L. M. (2004). "Sphingosine-1-phosphate receptors: receptor specificity versus functional redundancy". Biochim. Biophys. Acta. 1682 (1–3): 48–55. doi:10.1016/j.bbalip.2004.01.006. PMID 15158755.
40. ^ Mitra, P.; et al. (2006). "Role of ABCC1 in export of sphingosine-1-phosphate from mast cells". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (44): 16394–16399. Bibcode:2006PNAS..10316394M. doi:10.1073/pnas.0603734103. PMC 1637593. PMID 17050692.
41. ^ Boujaoude LC, et al. (2001). "Cystic fibrosis transmembrane regulator regulates uptake of sphingoid base phosphates and lysophosphatidic acid: modulation of cellular activity of sphingosine 1-phosphate". J. Biol. Chem. 276 (38): 35258–35264. doi:10.1074/jbc.M105442200. PMID 11443135.
42. ^ Okajima, F. (2002). "Plasma lipoproteins behave as carriers of extracellular sphingosine 1-phosphate: is this an atherogenic mediator or an anti-atherogenic mediator?". Biochim. Biophys. Acta. 1582 (1–3): 132–137. doi:10.1016/s1388-1981(02)00147-6. PMID 12069820.
43. ^ Peters, S. L.; Alewijnse, A. E. (2007). "Sphingosine-1-phosphate signaling in the cardiovascular system". Current Opinion in Pharmacology. 7 (2): 186–192. doi:10.1016/j.coph.2006.09.008. PMID 17280869.
44. ^ Gonsette, R. E. (2004). "New immunosuppressants with potential implication in multiple sclerosis". J. Neurol. Sci. 223 (1): 87–93. doi:10.1016/j.jns.2004.04.025. PMID 15261567. S2CID 22184217.
45. ^ Hakomori, S (2000). "Traveling for the glycosphingolipid path". Glycoconj. J. 17 (7/9): 627–647. doi:10.1023/A:1011086929064. PMID 11421354. S2CID 8617384.
46. ^ Ichikawa, S.; Hirabayashi, Y. (1998). "Glucosylceramide synthase and glycosphingolipid synthesis". Trends Cell Biol. 8 (5): 198–202. doi:10.1016/s0962-8924(98)01249-5. PMID 9695839.
47. ^ D'Angelo, G.; et al. (2007). "Glycosphingolipid synthesis requires FAPP2 transfer of glucosylceramide". Nature. 449 (7158): 62–67. Bibcode:2007Natur.449...62D. doi:10.1038/nature06097. PMID 17687330. S2CID 4387982.
48. ^ Radin, N. S., Shayman, J.A. & Inokuchi, J.-I. Metabolic effects of inhibiting glucosylceramide synthesis with PDMP and other substances. Adv. Lipid Res. 26, 183–211
49. ^ Gouaze-Andersson, V.; Cabot, M. C. (2006). "Glycosphingolipids and drug resistance". Biochim. Biophys. Acta. 1758 (12): 2096–2103. doi:10.1016/j.bbamem.2006.08.012. PMID 17010304.
50. ^ Lavie, Y.; et al. (1996). "Accumulation of glucosylceramides in multidrug-resistant cancer cells". J. Biol. Chem. 271 (32): 19530–19536. doi:10.1074/jbc.271.32.19530. PMID 8702646.
51. ^ Schwarz, A.; Futerman, A. (1997). "Distinct roles for ceramide and glucosylceramide at different stages of neuronal growth". J. Neurosci. 17 (9): 2929–2938. doi:10.1523/JNEUROSCI.17-09-02929.1997. PMC 6573634. PMID 9096129.
52. ^ Aerts, J.; et al. (2007). "Pharmacological inhibition of glucosylceramide synthase enhances insulin sensitivity". Diabetes. 56 (5): 1341–1349. doi:10.2337/db06-1619. PMC 4298701. PMID 17287460.
53. ^ Pettus BJ, et al. (2004). "Ceramide 1-phosphate is a direct activator of cytosolic phospholipase A2". J. Biol. Chem. 279 (12): 11320–11326. doi:10.1074/jbc.M309262200. PMID 14676210.
54. ^ Gomez-Munoz, A.; et al. (2004). "Ceramide-1-phosphate blocks apoptosis through inhibition of acid sphingomyelinase in macrophages". J. Lipid Res. 45 (1): 99–105. doi:10.1194/jlr.M300158-JLR200. PMID 14523050.
55. ^ Tornquist, K. (February 2003). "Ceramide-1-phosphate increases intracellular free calcium concentrations in thyroid FRTL-5 cells: evidence for an effect mediated by inositol-1,4,5-trisphosphate and intracellular sphingosine-1-phosphate". Biochem. J. 370 (Pt 1): 111–119. doi:10.1042/BJ20020970. PMC 1223145. PMID 12416995.
56. ^ Shayman, J.; et al. (2005). "Ceramide-1-phosphate, a mediator of phagocytosis". J. Biol. Chem. 280 (28): 26612–26621. doi:10.1074/jbc.M501359200. PMID 15899891.
57. ^ Gomez-Munoz, A.; et al. (2005). "Ceramide-1-phosphate promotes cell survival through activation of the phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B pathway". FEBS Letters. 579 (17): 3744–3750. Bibcode:2005FEBSL.579.3744G. doi:10.1016/j.febslet.2005.05.067. PMID 15978590. S2CID 33693599.
58. ^ Hansen, S. (2011). "Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2". Nature. 477 (7365): 495–498. Bibcode:2011Natur.477..495H. doi:10.1038/nature10370. PMC 3324908. PMID 21874019.
59. ^ Hansen, SB (May 2015). "Lipid agonism: The PIP2 paradigm of ligand-gated ion channels". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1851 (5): 620–8. doi:10.1016/j.bbalip.2015.01.011. PMC 4540326. PMID 25633344.
60. ^ Irvine, R. (1992). "Inositol lipids in cell signaling". Current Opinion in Cell Biology. 4 (2): 212–9. doi:10.1016/0955-0674(92)90035-B. PMID 1318060.
61. ^ Nishizuka, Y. (1995). "Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses". FASEB J. 9 (7): 484–496. doi:10.1096/fasebj.9.7.7737456. PMID 7737456. S2CID 31065063.
62. ^ Magotti, P; Bauer, I; Igarashi, M; Babagoli, M; Marotta, R; Piomelli, D; Garau, G (2014). "Structure of Human N-Acylphosphatidylethanolamine-Hydrolyzing Phospholipase D: Regulation of Fatty Acid Ethanolamide Biosynthesis by Bile Acids". Structure. 24 (3): 598–604. doi:10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732. PMID 25684574.
63. ^ Yore, MM; Syed, I; Moraes-Vieira, PM; Zhang, T; Herman, MA; Homan, EA; Patel, RT; Lee, J; Chen, S; Peroni, OD; Dhaneshwar, AS; Hammarstedt, A; Smith, U; McGraw, TE; Saghatelian, A; Kahn, BB (Oct 2014). "Discovery of a class of endogenous mammalian lipids with anti-diabetic and anti-inflammatory effects". Cell. 159 (2): 318–32. doi:10.1016/j.cell.2014.09.035. PMC 4260972. PMID 25303528.
64. ^ Kuda, O; Brezinova, M; Rombaldova, M; Slavikova, B; Posta, M; Beier, P; Janovska, P; Veleba, J; Kopecky, J Jr; Kudova, E; Pelikanova, T; Kopecky, J (2016). "Docosahexaenoic acid-derived fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) with anti-inflammatory properties". Diabetes. 65 (9): 2580–2590. doi:10.2337/db16-0385. PMID 27313314.
65. ^ Duester, G (September 2008). "Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis". Cell. 134 (6): 921–31. doi:10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID 18805086.