TET Enzimleri ve DNA Demetilasyonu

A. Samet Soysal Şubat 09, 2025

TET Enzimleri ve DNA Demetilasyonu

TET enzimleri (ten-eleven translocation enzimleri), metilsitozin dioksijenaz ailesine ait enzimlerdir ve DNA demetilasyonunda önemli bir rol oynarlar. 5-Metilsitozin (bkz. Şekil 1), DNA bazlarından biri olan sitozinin (C) metillenmiş bir formudur ve genellikle gen transkripsiyonunun düzenlenmesinde görev alır. Bunun yanı sıra genomda çeşitli işlevleri bulunmaktadır [1].

TET enzimleri aracılığıyla gerçekleşen demetilasyon (bkz. Şekil 2), transkripsiyonun düzenlenmesini değiştirebilir. Bu enzimler, DNA’daki 5-metilsitozinin (5mC) hidroksilasyonunu katalizleyerek 5-hidroksimetilsitozin (5hmC) oluşturur. Ayrıca, 5hmC'yi oksitleyerek 5-formilsitozin (5fC) ve ardından 5-karboksisitozin (5caC) üretimini de katalizleyebilirler [2]. 5fC ve 5caC, baz eksizyon tamiri (BER) mekanizması ile DNA dizisinden uzaklaştırılarak yerine sitozin bazının eklenmesini sağlar.

5-Metilsitozinin Demetilasyonu

Nöron DNA’sında 5-metilsitozinin (5mC) demetilasyonu, epigenetik regülasyon açısından kritik bir süreçtir. TET enzimleri, embriyogenez, gametogenez, bellek oluşumu, öğrenme, bağımlılık ve ağrı algısı gibi çeşitli biyolojik süreçlerde gerekli olan DNA demetilasyonunda merkezi roller üstlenir [3].

DNA metilasyonu, DNA'ya bir metil grubunun eklenmesiyle gerçekleşen epigenetik bir modifikasyondur ve bu değişim genellikle sitozin bazında meydana gelir. Şekil, tek halkalı bir sitozin bazını ve 5. karbonuna eklenmiş bir metil grubunu göstermektedir.
DNA metilasyonu, DNA'ya bir metil grubunun eklenmesiyle gerçekleşen epigenetik bir modifikasyondur ve bu değişim genellikle sitozin bazında meydana gelir. Şekil, tek halkalı bir sitozin bazını ve 5. karbonuna eklenmiş bir metil grubunu göstermektedir.

TET Proteinleri ve İzotopları

TET Proteinleri

Üç ilişkili TET geni olan TET1, TET2 ve TET3, sırasıyla üç memeli TET proteini olan TET1, TET2 ve TET3’ü kodlar. Bu üç protein de 5-metilsitozin (5mC) oksidaz aktivitesine sahiptir, ancak domen yapıları bakımından farklılık gösterirler [4].

TET proteinleri, yaklaşık 180 ila 230 kDa büyüklüğünde çok domenli enzimlerdir. Tüm TET proteinleri, çift sarmallı β-heliks (DSBH) domeni, sistein açısından zengin bir bölge, Fe(II) ve 2-oksoglutarat (2-OG) kofaktörlerine bağlanma bölgeleri içermektedir. Bu bileşenler, C-terminal bölgesinde yer alan çekirdek katalitik bölgeyi oluşturur.

TET1 ve TET3 proteinlerinin tam uzunluktaki (full-length) formları, N-terminalinde bir CXXC çinko parmak domeni içerir ve bu yapı DNA'ya bağlanabilir [5]. Ancak, TET2 proteini CXXC domenine sahip değildir. Bunun yerine, TET2 geninin komşusu olan IDAX geni, CXXC4 proteinini kodlar. IDAX, metillenmemiş CpG bölgelerine bağlanarak TET2 aktivitesinin düzenlenmesine yardımcı olduğu düşünülmektedir.

TET İzotopları (İzomerleri)

TET genleri, farklı hücrelerde ve dokularda eksprese edilen çeşitli izoformlara (alternatif splicing sonucu oluşan farklı protein formlarına) sahiptir.

  • TET1: En az iki farklı izoformu bulunur. Tam uzunluktaki TET1 izoformu, erken embriyolar, embriyonik kök hücreler ve primordial germ hücrelerinde (PGC'ler) eksprese edilir. Ancak, farelerde en baskın olan TET1s izoformu, alternatif promotor kullanımıyla oluşur ve daha kısa bir transkript ve kısaltılmış bir protein üretir.
  • TET2: Üç farklı izoformu vardır. Farklı promotor bölgelerinden transkripsiyon başlatılarak oluşurlar ve hematopoetik hücrelerin farklılaşması ve embriyogenez süreçlerinde önemli roller oynarlar.
  • TET3: Üç farklı izoformu vardır:
    • TET3FL (Tam uzunlukta TET3)
    • TET3s (Kısa form splicing varyantı)
    • TET3o (Oositlerde bulunan özel bir form)

TET3o, alternatif promotor kullanımıyla oluşur ve N-terminalinde 11 amino asit kodlayan ek bir ilk ekzon içerir. TET3o, yalnızca oositler ve döllenmiş zigotun tek hücreli aşamasında bulunur.

Diğer önemli özellikler:

  • Oositlerde ve zigotlarda TET1 ekspresyonu çok düşüktür.
  • TET2 orta düzeyde eksprese edilir.
  • TET3o, oositlerde ve zigotlarda çok yüksek seviyede eksprese edilir, ancak iki hücre aşamasında neredeyse tamamen kaybolur.

TET3o'nun döllenme sonrası hızlı demetilasyon sürecinde kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. Döllenme sonrası, özellikle paternal genomda, DNA replikasyonu başlamadan önce gerçekleşen hızlı demetilasyon sürecinde baskın olarak TET3o enzimi kullanılır (bkz. DNA demetilasyonu).

TET Enzimlerinin Özgüllüğü ve İşleyiş Mekanizması

TET Enzimlerinin Özgüllüğü (TET Specificity)

Farklı proteinler belirli TET enzimlerine bağlanarak onları spesifik genom bölgelerine yönlendirir. Ancak, bazı çalışmalarda bu etkileşimin doğrudan TET enzimlerinin bölgeye yönlendirilmesini mi sağladığı, yoksa TET bağlanmasını kolaylaştıran uygun bir kromatin ortamı oluşturup oluşturmadığı henüz tam olarak açıklığa kavuşmamıştır.

TET1 ve TET2’nin farklı hedef bölgeleri olduğu gösterilmiştir:

  • TET1, promotor bölgelerinde daha fazla etkindir.
  • TET2, yüksek eksprese edilen genlerin gövde bölgelerinde ve enhancer (güçlendirici) bölgelerinde tercih edilir [7].

Memelilerde DNA metiltransferaz enzimleri (DNMT1, DNMT3A ve DNMT3B), CpG bölgelerine (bir sitozini takip eden guanin dizisi) metil grubu ekleme konusunda yüksek özgüllüğe sahiptir [8]. DNA metilasyonunun %98'inden fazlası, memeli somatik hücrelerinde CpG bölgelerinde meydana gelir [9]. Bu nedenle TET enzimleri de büyük ölçüde 5mCpG bölgelerinde demetilasyon başlatır.

TET Enzimlerini İşe Alan (Recruit) Proteinler

Bazı proteinler, belirli TET enzimlerini spesifik DNA bölgelerine yönlendirerek demetilasyon sürecini başlatır.

1. Oksoguanozin Glikozilaz (OGG1) ve TET1

OGG1 proteini, reaktif oksijen türleri (ROS) tarafından oksitlenmiş guanin bölgelerine bağlanarak TET1’in işlevini artırır.

  • Reaktif oksijen türleri, CpG bölgesindeki guanini 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG veya tautomer 8-oxo-dG) formuna dönüştürebilir.
  • Bu durum, 5mCp-8-OHdG dinükleotid yapısını oluşturur.
  • OGG1, bu bölgeye bağlanarak 8-OHdG’yi hemen çıkarmadan TET1’i buraya yönlendirir.
  • TET1, 8-OHdG yanındaki 5mC’yi oksitleyerek demetilasyon yolunu başlatır [10].
2. EGR1 ve TET1s
  • EGR1, öğrenme ve hafızada önemli bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür [12,13].
  • Hafıza oluşumu sırasında EGR1 mRNA’sı belirli nöron alt gruplarında hızla artar [14].
  • TET1’in nöronlardaki en baskın izoformu "TET1s"dir [15].
  • EGR1 proteini, TET1s’i yaklaşık 600 farklı bölgeye yönlendirir ve DNA üzerindeki bağlanma bölgelerinin metilasyonunu azaltarak gen ekspresyonunu aktive eder [11].

TET Enzimlerinin İşleme Yeteneği (Processivity)

TET enzimlerinin işleme yeteneği üç seviyede incelenebilir:

  1. Fiziksel İşleme (Physical Processivity)

    • Bir TET enziminin DNA boyunca kayarak bir CpG’den diğerine geçme yeteneğidir.
    • İn vitro çalışmalar, TET enzimlerinin aynı DNA molekülü üzerinde diğer CpG bölgelerini tercihli olarak oksitlemediğini göstermiştir.
    • Sonuç olarak, TET fiziksel olarak işlemeyen (non-processive) bir enzimdir.

  2. Kimyasal İşleme (Chemical Processivity)

    • TET enzimlerinin 5mC’yi basamaklı şekilde oksitleyerek 5caC’ye kadar değiştirme yeteneğidir.
    • TET enzimleri, belirli koşullara bağlı olarak hem işlemeli (processive) hem de işlemesiz (non-processive) şekilde çalışabilir.

  3. Genetik İşleme (Genetic Processivity)

    • TET enzimlerinin genomdaki CpG bölgelerinde farklı oksidasyon seviyelerine yol açmasıdır.
    • Fare embriyonik kök hücrelerinde yapılan çalışmalar, bazı CpG bölgelerinde 5mC’nin 5hmC’ye dönüştüğünü ancak 5fC ve 5caC’ye dönüşmediğini, bazı bölgelerde ise 5mC’nin doğrudan 5fC veya 5caC’ye oksitlendiğini göstermektedir [7].
    • Bu farklılık, genomdaki farklı bölgelerde TET’in farklı işleme mekanizmaları kullandığını gösterir.

TET Enzimlerinin Yapısı ve İşlevi

TET enzimleri, alfa-ketoglutarat bağımlı hidroksilazlar ailesine ait dioxygenazlardır. TET enzimleri, alfa-ketoglutarat (α-KG) bağımlı dioxygenazlar olarak, oksidasyon reaksiyonları gerçekleştirerek DNA’daki 5-metil sitozin (5mC) bazını 5-hidroksimetil sitozin (5hmC)'ye dönüştürürler. Bu dönüşüm, aynı zamanda α-KG'nin süksinat ve karbondioksit'e oksitlenmesi ile birlikte gerçekleşir [16].

TET Enzimlerinin Katalitik Mekanizması

TET enzimlerinin ilk aşaması, α-KG ve 5-metil sitozin'in TET enziminin aktif bölgesine bağlanması ile başlar. TET enzimlerinin her biri, Fe(II)/α-KG bağımlı oksijenazlar ailesinde bulunan kritik metal bağlama kalıntılarına sahip olan çift sarmallı β-heliks şeklinde bir çekirdek katalitik domene sahiptir. Bu aktif bölge, TET enziminin oksidasyon işlemini gerçekleştirmesine olanak tanır.

  • α-KG, Fe(II)'ye bidentat ligand olarak bağlanır (yani iki nokta ile bağlanır).
  • 5mC, aktif bölgeye, kovalent olmayan bir bağ ile bağlanır ve oksidasyon işlemi için hazır hale gelir.
  • TET aktif bölgesinde, katalitik açıdan hayati öneme sahip olan Fe(II), iki histidin ve bir aspartik asit kalıntısı tarafından tutulur (bu yapı triad motifini oluşturur).
  • Bu triad, Fe merkezinin bir yüzünü bağlayarak, α-KG ve O2 için üç labile bağlanma sitesi bırakır.

TET enzimi, bu yapıları kullanarak 5-metil sitozini 5-hidroksimetil sitozine dönüştürürken, α-KG’yi süksinat ve CO2'ye oksitler.

Alternatif TET Aktivitesi

TET proteinlerinin, DNA demetilasyonunun dışında da bazı aktiviteleri vardır. Bu aktivitelerden biri, TET2'nin O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) transferazı ile etkileşime girerek histonların O-GlcN asetilasyonu yoluyla hedef genlerin transkripsiyonunu etkilemesidir [17][18].

Erken Embriyonik Gelişimde Metilasyon Seviyeleri

Farelerde Erken Embriyonik Gelişimde Metilasyon

Farelerin sperm genomu, DNA’daki CpG bölgelerinde %80–90 oranında metile edilmiştir, bu da yaklaşık 20 milyon metile edilmiş alan anlamına gelir [19]. Döllenmeden sonra, embriyonik gelişimin ilk günü boyunca, paternal kromozomlar altı saatlik bir süre zarfında neredeyse tamamen demetile edilir. Bu süreç, aktif bir TET-bağımlı demetilasyon yoluyla gerçekleşir. Paternal kromozomların demetilasyonu, DNA replikasyonu başlamadan önce meydana gelir (Şekilde mavi çizgi ile gösterilmiştir).

Maternal genomun demetilasyonu ise farklı bir süreçle gerçekleşir. Olgun oositin içinde, DNA’daki CpG bölgelerinin yaklaşık %40’ı metilasyona uğramıştır. Pre-implantasyon embriyosunda, blastosist aşamasına kadar (Şekil), mevcut olan tek metiltransferaz, DNMT1 isoformu olan DNMT1o'dur [20]. Maternal kromozomların demetilasyonu, çoğunlukla DNMT1o'nun çekirdeğe girmesinin engellenmesiyle gerçekleşir, yalnızca 8 hücre aşamasında kısa bir süre için bu enzimin çekirdeğe girmesine izin verilir. Maternal kökenli DNA, bu süreçle pasif bir şekilde demetile edilir, çünkü metilasyonlu maternal DNA, replikasyon sırasında seyreltilerek bu metilasyonların kaybolmasına yol açar (Şekilde kırmızı çizgi ile gösterilmiştir). Morula aşamasında (16 hücre aşamasında) DNA metilasyonu çok düşük seviyelere iner (Şekilde siyah çizgi).

Gametogenez

Farelerde embriyonik gelişimin 7. günü civarında, yeni oluşan primordial germ hücreleri (PGC), somatik hücrelerden farklılaşmaya başlar. Bu aşamada PGC'ler yüksek metilasyon seviyelerine sahiptir. Bu hücreler, epiblasttan gonadal sırt bölgesine doğru göç ederler. Messerschmidt ve arkadaşlarının derlemesine göre, [21] PGC’lerin çoğu, embriyo gelişiminin 7.5 ile 8.5. günleri arasında G2 hücre döngüsü evresinde duraklatılır. Ardından, PGC'lerin demetilasyonu iki dalga halinde gerçekleşir. PGC’lerin demetilasyonu hem pasif hem de aktif, TET-bağımlı bir süreçle yapılır. Embriyonik gün 9.5’te, PGC'ler hızlıca çoğalmaya başlar, bu süreçte embriyo gün 9.5’te yaklaşık 200 PGC, 12.5’te ise yaklaşık 10.000 PGC’ye ulaşır [22].

Embriyo gün 9.5 ile 12.5 arasındaki dönemde, DNMT3a ve DNMT3b genleri baskılanmışken, DNMT1 çekirdekte yüksek seviyelerde bulunur. Ancak bu dönemde DNMT1, UHRF1 geninin baskılanması nedeniyle sitozinleri metile edemez. UHRF1, DNMT1'i replikasyon odaklarına yönlendiren kritik bir proteindir ve bu yüzden metilasyon işlemi pasif olarak, dilüsyon yoluyla gerçekleşir [22].

Embriyonik 9.5 ile 13.5 arasındaki dönemde, aktif bir demetilasyon süreci de vardır. Şekilde gösterildiği gibi, bu aktif demetilasyonda, iki ana enzim rol oynar: TET1 ve TDG (thymine-DNA glikozilaz). Bu enzimler, PGC’lerdeki demetilasyonu aktif bir şekilde yönlendirir ve PGC genomları, farelerdeki yaşam döngüsünde en düşük DNA metilasyon seviyeleri gösteren hücreler olarak kabul edilir [23].

Öğrenme ve Bellek

Beyin Bölgeleri ve Bellek Oluşumu

Öğrenme ve bellek, diğer zihinsel süreçlerden farklı olarak kalıcıdır. Düşünce, dil ve bilinç gibi süreçler geçici iken, öğrenme ve bellek hem yavaş (örneğin çarpanlar tablosu) hem de hızlı (örneğin sıcak bir sobaya dokunmak) bir şekilde birikir ve elde edildiklerinde uzun süreli olarak hatırlanabilirler. Örneğin, fareler tek bir bağlamsal korku koşullanmasına tabi tutulduğunda, özellikle güçlü ve uzun süreli bir bellek oluşur. Eğitimden 24 saat sonra, fare hipokampusundaki nöronların genomlarında, yaklaşık %9.17’sinin metilasyonu değişmiştir. Bu da yaklaşık 2000 farklı genin metilasyonunun değişmesiyle sonuçlanmıştır, bunlardan 500’den fazla gen demetile edilmiştir [24].

Farelerde, bağlamsal korku koşullanması hipokampusa yerleşir, ancak bu depolama geçicidir ve hipokampusta kalmaz. Farelerde, hipokampüse hipokampektomi yapılması, koşullama işleminden sadece bir gün sonra bellek oluşumunu engellerken, aynı işlemin 4 hafta sonra yapılması, farelerin bağlamsal korkusunun büyük ölçüde korunmasına neden olur [26]. Bu, hipokampusun belleği oluşturmak için gerekli olduğunu, ancak bu belleğin orada depolanmadığını gösterir. Aynı şekilde, farelerde 4 hafta sonra, hipokampus metilasyonları ve demetilasyonları tersine çevrilirken, kortikal nöronlarda belleğin korunması sırasında öncingulate korteks gibi bölgelerde önemli metilasyon değişiklikleri görülmüştür.

Bağımlılık ve Beyin
Bağımlılık ve Beyin

TET Proteinlerinin Bellek ile İlişkisi

Li ve arkadaşları [27], TET proteinlerinin ekspresyonu, demetilasyon ve bellek arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Extinction eğitimi, daha önce öğrenilen bir davranışın pekiştirilmemesi durumunda kaybolması anlamına gelir. Bu eğitim sonucunda, infralimbik prefrontal korteks (ILPFC) nöronlarında TET3 mRNA seviyelerinde önemli bir artış gözlenmiştir. TET3, deneyimle bağımlı bir şekilde, yetişkin neo-kortekste aktive olmuştur. TET3 hedefli shRNA kullanılarak yapılan deneylerde, TET3 silindiğinde farelerin korku yok olma belleği ciddi şekilde bozulmuştur [27].

Bağımlılıkla İlişkili Beyin Yapıları

Nucleus accumbens (NAc), bağımlılıkta önemli bir rol oynar. Farelerin NAc'inde, tekrarlanan kokain maruziyeti, TET1 mRNA ve TET1 protein ekspresyonunda azalma ile sonuçlanmıştır. Benzer şekilde, postmortem incelenen insan kokain bağımlılarının NAc'inde yaklaşık %40'lık bir TET1 mRNA azalması gözlemlenmiştir. [28]

Yukarıda öğrenme ve hafıza ile ilgili olarak belirtildiği gibi, kısa saç tokası RNA (shRNA), hedef gen ekspresyonunu RNA interferansı yoluyla susturmak için kullanılabilen, sıkı bir saç tokası dönüşüne sahip yapay bir RNA molekülüdür. Feng ve ark. [28], farelerin NAc'ine TET1 hedefli shRNA enjekte ettiler. Bu, kokain maruziyetiyle TET1 ekspresyonunun azalması gibi, TET1 ekspresyonunu azaltabilecektir. Ardından, bağımlılığı dolaylı olarak ölçen bir yöntem olan koşullandırılmış yer tercihi (conditioned place preference) kullanıldı. Koşullandırılmış yer tercihi, bir hayvanın kokain maruziyetiyle ilişkilendirilen bir alanda ne kadar zaman geçirdiğini ölçerek kokain bağımlılığını gösterebilir. TET1 ekspresyonunun shRNA ile NAc'ye enjekte edilmesi, kokainle koşullandırılmış yer tercihini belirgin şekilde artırdı.

Ağrı (Nocicepsiyon)

Nocicepsiyon, sinirsel bir uyarıcının vücutta zarar verici bir etkiye yol açması durumunda, vücut tarafından hissedilen bir tepkidir. Kimyasal uyaranlar, sinir hücrelerini (nociceptörleri) uyararak, bu uyarıyı sinir lifleri aracılığıyla omuriliğe ve beynimize ileterek ağrı hissine yol açar. Bu süreç, çeşitli fizyolojik ve davranışsal tepkilere yol açar ve genellikle bir ağrı algısı, yani öznel bir deneyim ile sonuçlanır.

Pan ve ark. [3], TET1 ve TET3 proteinlerinin farelerin omuriliklerinde normalde mevcut olduğunu ilk kez gösterdiler. Ağrı oluşturan bir model olarak, farelerin arka ayaklarının sırt yüzeyine %5 formalin enjekte edilerek, meydana gelen ağrının bir ölçüsü olarak arka ayakları yalama süresi ölçüldü. Formalin enjeksiyonundan 2 saat sonra TET1 ve TET3 proteinlerinin ekspresyonu sırasıyla %152 ve %160 oranında arttı. TET1 veya TET3 ekspresyonunun, formalin enjeksiyonundan üç gün önce Tet1-siRNA veya Tet3-siRNA enjeksiyonu ile zorla azaltılması, farelerde ağrı algısını hafifletti. Öte yandan, TET1 veya TET3'ün iki gün boyunca aşırı ekspresyonu, farede ısıl ağrı eşiğinin düşmesiyle kanıtlanan ağrı benzeri davranışlara yol açtı.

Araştırma, nociceptif ağrı etkilerinin, TET'in 5-metilsitozin (5mC)'i 5-hidroksimetilsitozin (5hmC)'ye dönüştürerek, miR-365-3p adlı bir mikroRNA'nın promotör bölgesinde bunun ekspresyonunu artırarak meydana geldiğini daha da göstermiştir. Bu mikroRNA, karşılık olarak, Kcnh2 adlı bir genin mRNA'sını hedef alarak (veya onun ekspresyonunu düşürerek) etkisini gösterir. KCNH2, merkezi sinir sistemindeki potasyum iyon kanallarının alfa alt birimidir. TET1 veya TET3 ekspresyonunun, siRNA ile önceden azaltılması, formalin tedavisi yapılan farelerde KCNH2 protein seviyesindeki düşüşü tersine çevirdi.

Referanslar

  1.  Wu, Xiaoji; Zhang, Yi (2017-05-30). "TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond". Nature Reviews Genetics. 18 (9): 517–534. doi:10.1038/nrg.2017.33. ISSN 1471-0056. PMID 28555658. S2CID 3393814.
  2. ^ Jump up to:a b Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). "Tet Enzymes, Variants, and Differential Effects on Function". Front Cell Dev Biol. 6: 22. doi:10.3389/fcell.2018.00022. PMC 5844914. PMID 29556496.
  3. ^ Jump up to:a b Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (March 2016). "Hydroxymethylation of microRNA-365-3p Regulates Nociceptive Behaviors via Kcnh2". J. Neurosci. 36 (9): 2769–81. doi:10.1523/JNEUROSCI.3474-15.2016. PMC 6604871. PMID 26937014.
  4. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (January 2016). "Tet3 Reads 5-Carboxylcytosine through Its CXXC Domain and Is a Potential Guardian against Neurodegeneration". Cell Rep. 14 (3): 493–505. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.044. PMC 4731272. PMID 26774490.
  5. ^ Rasmussen KD, Helin K (April 2016). "Role of TET enzymes in DNA methylation, development, and cancer". Genes Dev. 30 (7): 733–50. doi:10.1101/gad.276568.115. PMC 4826392. PMID 27036965.
  6. ^ Lou H, Li H, Ho KJ, Cai LL, Huang AS, Shank TR, Verneris MR, Nickerson ML, Dean M, Anderson SK (2019). "The Human TET2 Gene Contains Three Distinct Promoter Regions With Differing Tissue and Developmental Specificities". Front Cell Dev Biol. 7: 99. doi:10.3389/fcell.2019.00099. PMC 6566030. PMID 31231651.
  7. ^ Jump up to:a b Wu X, Zhang Y (September 2017). "TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond". Nat. Rev. Genet. 18 (9): 517–534. doi:10.1038/nrg.2017.33. PMID 28555658. S2CID 3393814.
  8. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (December 2011). "Genomic distribution and inter-sample variation of non-CpG methylation across human cell types". PLOS Genet. 7 (12): e1002389. doi:10.1371/journal.pgen.1002389. PMC 3234221. PMID 22174693.
  9. ^ Jin B, Li Y, Robertson KD (June 2011). "DNA methylation: superior or subordinate in the epigenetic hierarchy?". Genes Cancer. 2 (6): 607–17. doi:10.1177/1947601910393957. PMC 3174260. PMID 21941617.
  10. ^ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (September 2016). "OGG1 is essential in oxidative stress induced DNA demethylation". Cell. Signal. 28 (9): 1163–71. doi:10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID 27251462.
  11. ^ Jump up to:a b c Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (August 2019). "EGR1 recruits TET1 to shape the brain methylome during development and upon neuronal activity". Nat Commun. 10 (1): 3892. Bibcode:2019NatCo..10.3892S. doi:10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719. PMID 31467272.
  12. ^ Bernstein C (2022). "DNA Methylation and Establishing Memory". Epigenet Insights. 15: 25168657211072499. doi:10.1177/25168657211072499. PMC 8793415. PMID 35098021.
  13. ^ Gallo FT, Katche C, Morici JF, Medina JH, Weisstaub NV (2018). "Immediate Early Genes, Memory and Psychiatric Disorders: Focus on c-Fos, Egr1 and Arc". Front Behav Neurosci. 12: 79. doi:10.3389/fnbeh.2018.00079. PMC 5932360. PMID 29755331.
  14. ^ Minatohara K, Akiyoshi M, Okuno H (2015). "Role of Immediate-Early Genes in Synaptic Plasticity and Neuronal Ensembles Underlying the Memory Trace". Front Mol Neurosci. 8: 78. doi:10.3389/fnmol.2015.00078. PMC 4700275. PMID 26778955.
  15. ^ Greer CB, Wright J, Weiss JD, Lazarenko RM, Moran SP, Zhu J, Chronister KS, Jin AY, Kennedy AJ, Sweatt JD, Kaas GA (January 2021). "Tet1 Isoforms Differentially Regulate Gene Expression, Synaptic Transmission, and Memory in the Mammalian Brain". J Neurosci. 41 (4): 578–593. doi:10.1523/JNEUROSCI.1821-20.2020. PMC 7842754. PMID 33262245.
  16. ^ Kohli RM, Zhang Y (October 2013). "TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation". Nature. 502 (7472): 472–9. Bibcode:2013Natur.502..472K. doi:10.1038/nature12750. PMC 4046508. PMID 24153300.
  17. ^ Ross SE, Bogdanovic O (June 2019). "TET enzymes, DNA demethylation and pluripotency". Biochem. Soc. Trans. 47 (3): 875–885. doi:10.1042/BST20180606. PMID 31209155. S2CID 190516439.
  18. ^ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (January 2013). "TET2 promotes histone O-GlcNAcylation during gene transcription". Nature. 493 (7433): 561–4. Bibcode:2013Natur.493..561C. doi:10.1038/nature11742. PMC 3684361. PMID 23222540.
  19. ^ Bernstein, Carol; Bernstein, Harris (2 December 2019). "Demethylation in Early Embryonic Development and Memory". Demethylation in Early Embryonic Development and Memory | IntechOpen. IntechOpen. doi:10.5772/intechopen.90306. ISBN 9781838808181. S2CID 213761365.
  20. ^ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (March 2001). "Genomic imprinting disrupted by a maternal effect mutation in the Dnmt1 gene". Cell. 104 (6): 829–38. doi:10.1016/s0092-8674(01)00280-x. PMID 11290321. S2CID 11233153.
  21. ^ Jump up to:a b c Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (April 2014). "DNA methylation dynamics during epigenetic reprogramming in the germline and preimplantation embryos". Genes Dev. 28 (8): 812–28. doi:10.1101/gad.234294.113. PMC 4003274. PMID 24736841.
  22. ^ Jump up to:a b c Kagiwada S, Kurimoto K, Hirota T, Yamaji M, Saitou M (February 2013). "Replication-coupled passive DNA demethylation for the erasure of genome imprints in mice". EMBO J. 32 (3): 340–53. doi:10.1038/emboj.2012.331. PMC 3567490. PMID 23241950.
  23. ^ Zeng Y, Chen T (March 2019). "DNA Methylation Reprogramming during Mammalian Development". Genes (Basel). 10 (4): 257. doi:10.3390/genes10040257. PMC 6523607. PMID 30934924.
  24. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (July 2017). "Experience-dependent epigenomic reorganization in the hippocampus". Learn. Mem. 24 (7): 278–288. doi:10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107. PMID 28620075.
  25. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, Garcia Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (January 2016). "DNA methylation changes in plasticity genes accompany the formation and maintenance of memory". Nat. Neurosci. 19 (1): 102–10. doi:10.1038/nn.4194. PMC 4700510. PMID 26656643.
  26. ^ Kim JJ, Jung MW (2006). "Neural circuits and mechanisms involved in Pavlovian fear conditioning: a critical review". Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. doi:10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048. PMID 16120461.
  27. ^ Jump up to:a b Li X, Wei W, Zhao QY, Widagdo J, Baker-Andresen D, Flavell CR, D'Alessio A, Zhang Y, Bredy TW (May 2014). "Neocortical Tet3-mediated accumulation of 5-hydroxymethylcytosine promotes rapid behavioral adaptation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111 (19): 7120–5. Bibcode:2014PNAS..111.7120L. doi:10.1073/pnas.1318906111. PMC 4024925. PMID 24757058.
  28. ^ Jump up to:a b Feng J, Shao N, Szulwach KE, Vialou V, Huynh J, Zhong C, Le T, Ferguson D, Cahill ME, Li Y, Koo JW, Ribeiro E, Labonte B, Laitman BM, Estey D, Stockman V, Kennedy P, Couroussé T, Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (April 2015). "Role of Tet1 and 5-hydroxymethylcytosine in cocaine action". Nat. Neurosci. 18 (4): 536–44. doi:10.1038/nn.3976. PMC 4617315. PMID 25774451

 


Tags
A. Samet Soysal

Gönderen A. Samet Soysal

Merhabalar Moleküler Biyoloji ve Genetik 3.sınıf öğrencisiyim. Bu sitenin amacı boş vakitlerimde yaptığım şeyleri paylaşmak ve Türkiye'de moleküler biyoloji ve genetik alanında ders notları ve yazılar çok az bulunmakta veya derli bir şekilde bulunmamaktadır. Elimden geldiğince güncel ve doğru bilgiler paylaşmaya çalışacağım.

Yorum Gönder

0 Yorumlar